專利名稱：一種噻托溴銨的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻托溴銨的制備方法，特別涉及一種東莨菪酯異構(gòu)體小于0. 1% 的噻托溴銨的制備方法，屬于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體亞型MI M5類似的親和 力，它通過(guò)抑制平滑肌M3受體，產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。在臨床前的活體外和活體內(nèi)的研究 中顯示，噻托溴銨對(duì)乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮的阻位點(diǎn)專一制作用具有劑量依賴性并 可維持長(zhǎng)大24小時(shí)以上，臨床研究表明，首次給藥30min內(nèi)能使肺功能得到顯著改善，1周 內(nèi)達(dá)藥效學(xué)穩(wěn)態(tài)。此外，還能顯著改善呼吸困難。合成噻托溴銨的工藝一般都是在德國(guó)BoehringerIngelheim公司的發(fā)明“噻托溴 銨一水合物及其以溴代噻吩為起始原料的合成路線和治療COPD的用途”的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn) 的。專利201010045804. 5公開了一種噻托溴銨無(wú)水物及其制備方法，該方法優(yōu)化了反應(yīng)工 藝，得到的噻托溴銨質(zhì)量好、收率高。專利200810081019. 8公開了一種噻托溴銨制備方法， 該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、副反應(yīng)少、收率高的優(yōu)點(diǎn)。專利201010190930. X公開了一種噻托 溴銨的制備方法，該方法所得產(chǎn)品收率高、成本較低、環(huán)境污染少。上述發(fā)明專利雖然都具 有不同的優(yōu)點(diǎn)，但它們?nèi)匀淮嬖谥粋€(gè)共同的缺點(diǎn)，那就是上述工藝在生產(chǎn)2- (2-噻吩基) 乙醇酸東莨菪酯的過(guò)程中，所得2-(2_噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構(gòu)體的含量>0.3%，這 不符合EP (歐洲藥典試行標(biāo)準(zhǔn))中2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構(gòu)體含量< 0. 1%的 規(guī)定，并且隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一問(wèn)題越來(lái)越突出。因此，將噻托溴銨的工藝進(jìn)一 步進(jìn)行改進(jìn)，尋找一種能夠滿足歐洲藥典試行標(biāo)準(zhǔn)的噻托溴銨的合成方法是亟待解決的問(wèn) 題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有噻托溴銨工藝上存在的2-(2_噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構(gòu)體含 量不符合要求的問(wèn)題，提供了一種噻托溴銨的制備方法，該方法2-(2_噻吩基)乙醇酸東莨 菪酯異構(gòu)體的含量在0. 05%-0. 08%之間，符合EP中2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構(gòu)體 含量< 0. 1%的規(guī)定。本發(fā)明是通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明所制的噻托溴銨為噻托溴銨無(wú)水物，化學(xué)名稱為6 β，7 β —環(huán)氧一 3α — [2 — 羥基一 2，2 —雙(2 —噻吩基)乙酰氧基]一 8，8 —二甲基一 Ia H，5α H—托烷基溴化物，分 子式為C19H22BrNO4S2，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
一種噻托溴銨的制備方法，包括用東莨菪醇和2，2 二噻吩基乙醇酸甲酯制備2 (2 噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，然后將2 (2 噻吩基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷發(fā)生甲基化溴化反應(yīng)得噻托溴銨粗品，最后對(duì)噻托溴銨粗品進(jìn)行精制得噻托溴銨成品，其特征是2 (2 噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備過(guò)程為將東莨菪醇和2，2 二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯有機(jī)溶劑環(huán)境、鈉和甲醇鈉混合催化劑的作用下發(fā)生酯交換反應(yīng)，反應(yīng)后反應(yīng)液調(diào)節(jié)pH至1 3，用冷水洗滌，然后調(diào)節(jié)pH至9 10，經(jīng)萃取、干燥、活性炭脫色、結(jié)晶等后處理過(guò)程得2 (2 噻吩基)乙醇酸東莨菪酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是東莨菪醇與2，2_二噻吩基乙醇酸甲酯 的摩爾比為1:1-1. 5;鈉和甲醇鈉的質(zhì)量比為1:1-5，催化劑用量為反應(yīng)物總量的4-5wt%; 東莨菪醇、2，2_ 二噻吩基乙醇酸甲酯和催化劑的質(zhì)量總和(g)與二甲苯體積(ml)的比值為 1 :3-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是鈉和甲醇鈉的質(zhì)量比為1:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是2_(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備 過(guò)程中，酯交換反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50-60°C，時(shí)間為2-3h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的制備方法，其特征是2-(2_噻吩基)乙醇酸東莨 菪酯與溴甲烷反應(yīng)的過(guò)程是將2-(2_噻吩基)乙醇酸東莨菪酯溶解在甲醇與水體積比為 1:0. 5-1. 5的混合液中，通入溴甲烷，常溫反應(yīng)12-14小時(shí)，蒸干，得噻托溴銨粗品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是噻托溴銨制備過(guò)程中，2-(2_噻吩基) 乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比為1:5-10，甲醇與水體積比為1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是甲醇與水的總體積(ml)與2-(2-噻吩 基)乙醇酸東莨菪酯(g)的比值為8-10: 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的制備方法，其特征是噻托溴銨粗品精制的過(guò)程為 噻托溴銨粗品加入到乙腈與甲醇體積比為1:1. 5-2. 5的混合液中，加熱回流至粗品完全溶 解，然后將混合液冷卻至0-5°C，過(guò)濾、干燥、重結(jié)晶得噻托溴銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是乙腈與甲醇的體積比為1 2 ；乙腈與甲 醇的總體積(ml)與噻托溴銨粗品(g)的比值為8-10 :1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的制備方法，其特征是東莨菪醇的制備方法為將東 莨菪堿氫溴酸鹽加入到無(wú)水甲醇中，用碳酸氫鉀飽和溶液堿化到PH為8-10，然后加入硼氫 化鈉在5-20°C下還原反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)后反應(yīng)液用氯化氫調(diào)節(jié)pH至1-2，加入無(wú)水丙酮 稀釋，然后將反應(yīng)液冷至0°C過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅中加入乙醚，用氨氣堿化至PH7-8，抽濾，濾液 在15-20°C下減壓蒸干，得東莨菪醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噻托溴銨的制備方法，包括用東莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯制備2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，然后將2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷反應(yīng)得噻托溴銨粗品，噻托溴銨粗品精制得噻托溴銨成品，不同的是將東莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯、鈉和甲醇鈉混合催化劑的作用下發(fā)生酯交換反應(yīng)，反應(yīng)后反應(yīng)液經(jīng)后處理得2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯。本發(fā)明在制備2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的過(guò)程中采用鈉和甲醇鈉同時(shí)作為催化劑，反應(yīng)后得的東莨菪酯異構(gòu)體的含量小于0.1%，完全符合歐洲藥典試行標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，為現(xiàn)有噻托溴銨的制備解決了一個(gè)大問(wèn)題，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D451/10GK101979391SQ20101054505
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者田玉花, 許坤, 馬玉霞 申請(qǐng)人:濟(jì)南德信佳生物科技有限公司