專利名稱：一種米屈肼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米屈胼的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
米屈胼是一種新型心臟保護藥，化學(xué)名為二水合3- (2，2，2-三甲基胼)丙酸鹽，是 肉毒堿的結(jié)構(gòu)類似物，能競爭抑制丁酸甜菜堿羥化酶，從而抑制肉毒堿的生物合成，直接抑 制肉毒堿依賴的脂肪酸在線粒體的轉(zhuǎn)運，減少細(xì) 胞內(nèi)游離肉毒堿的濃度，防止異丙腎上腺 素誘導(dǎo)的酰基肉毒堿堆積。因此本藥對心肌具有明顯的保護作用，可促進血液在心臟和大 腦缺血區(qū)域的重新分布，用于各種急、慢性腦供血障礙的治療；改善心肌缺血、缺氧癥狀，可 用于缺血性心臟病的治療；還可消除慢性酒精中毒病人戒斷綜合癥發(fā)作期間對其神經(jīng)系統(tǒng) 的功能性損害，另外該藥還可改善因營養(yǎng)障礙而導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管病變。目前米屈胼的制備以偏二甲胼和丙烯酸酯(丙烯酸甲酯或乙酯等低級酯類)為起 始原料，主要分三步以偏二甲胼和丙烯酸甲酯為起始原料制得3-(2，2_ 二甲基胼)丙酸甲酯；再與甲 基化試劑(如溴甲烷、硫酸二甲酯)反應(yīng)得到3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸甲酯鹽；最后堿性 水解或通過強堿性離子交換樹脂得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)式如下
I 丨 H 廠 COOCH3 M-NH2 +-^N-N-/
ζCOOCH3κ
^ H 廠 COOCH3 |+ η 廠 COOCH3 _ ^N-N/+ CH3X - ^N-N~‘. χ"
ι μ, 廣COOCH3-
3,y-堿■ H 廠COC>
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或堿性陰離子交換樹脂/該工藝的主要問題在于最后一步酯的水解。堿性水解會帶入大量堿金屬離子，去 除困難，產(chǎn)物品質(zhì)難以達到原料藥的要求。W02008028514A1公開的方法采用摩爾比兩倍以 上的無機強堿進行水解，再用二氧化碳或二氧化硫等酸性氣體中和，雖能除去絕大部分堿 金屬離子，但氣體充入過程長，產(chǎn)生大量無機鹽，生產(chǎn)效率低。US4481218公開的方法采用陰 離子交換樹脂進行水解，溶劑用量大，同樣效率低下，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。有基于此，申請人做出此發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種以丙烯酸芐酯和偏二甲胼為起始原料制備米屈胼的方法，，其 特征在于，包括以下步驟(1)、在燒瓶中加入丙烯酸芐酯，冷卻至0-20°C ；滴加過量5-50%的偏二甲胼，時間1-3小時；繼續(xù)同溫攪拌1-3小時；減壓蒸餾蒸出3-(2，2_ 二甲基胼)丙酸芐酯；(2)、將上述蒸餾產(chǎn)物用乙醇溶解，冷卻至0_30°C ；通入或滴加過量5-30%的甲基 化試劑，時間0. 5-3小時；繼續(xù)同溫攪拌0. 5-3小時；過濾，用冷乙醇洗滌得3-(2，2，2_三甲
基胼)丙酸芐酯鹽； (3)、將上述芐酯鹽溶于水中，倒入高壓釜，加入加氫催化劑，通入氫氣且保持壓力 在0. 2-2MPa，保持2-5小時；過濾催化劑，減壓除去溶劑水；剩余物加入溶劑和有機胺，調(diào)節(jié) PH至7-8，攪拌10分鐘；過濾，用上述溶劑洗滌兩次；固體物用95%乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn) 物。優(yōu)選地所述的甲基化試劑為氯甲烷，溴甲烷，碘甲烷或硫酸二甲酯。特別優(yōu)選地，所述的 甲基化試劑為溴甲烷、碘甲烷。所述的加氫催化劑為Pt/C，Pd/C，Pd/CaC03或Raney-Ni ；特別優(yōu)選地，所述的加氫 催化劑為Pd/C或Raney-Ni。所述的加氫過濾催化劑后剩余物所用溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，四 氫呋喃等的一種或幾種，特別優(yōu)選為三氯甲烷和乙酸乙酯。所述的中和所用堿選自氨氣，甲胺氣體，二甲胺，三甲胺，三乙胺吡啶及其衍生物， 嗎啉中的一種。本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下
^N-NH2 + ^COOCH2-—^ /Iit-H_/_COOCH2^3> ,_h_^cooch2^R+ cH3X —.χ-
/
R
、^/~COOCH々 χ-QatVH2 r、U H—廠COO—
廣,Ν. X -— )Ν—N~'式中Χ為 Br，Cl，I 或 CH3SO4;R為NO2, COCH3, Br，Cl，I，H或OR' (R'為碳數(shù)1-4的低級碳鏈)中的一個或幾 個。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明將現(xiàn)有工藝的堿性水解改為氫解，無需用堿，沒有 金屬離子殘留；中和時只需少量堿，且使用有機堿，中和后可溶于溶劑除去，使所得產(chǎn)物純 度高，完全能滿足作為原料藥的要求，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，避免了原有工藝的使用大量 無機堿和陰離子交換樹脂的缺陷。以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施例方式實施例1
在帶有機械攪拌和滴液漏斗的三口燒瓶中加入丙烯酸芐酯162g(lmol)，冷卻至 10°C，滴加63g(l. 05mol)的偏二甲胼，時間2小時滴完，繼續(xù)同溫攪拌2小時，減壓蒸餾蒸 出3-(2，2-二甲基胼)丙酸芐酯199. 4g，收率89.8%，含量98. 3% ；將上述蒸餾產(chǎn)物用200ml乙醇溶解，冷卻至10°C，1小時內(nèi)通入溴甲烷90. 4g，繼 續(xù)同溫攪拌1小時，過濾，用冷乙醇洗滌，干燥得3-(2，2，2_三甲基胼)丙酸芐酯溴化物 256. 5g，收率 90. 1%，含量 98. 5% ；將上述芐酯溴化物溶于150ml水中，加入5g 5%的Pd/C，加熱至50°C，通入氫氣 且保持壓力在0. 3MPa,反應(yīng)2小時，過濾催化劑，減壓除去溶劑水，剩余物加入三氯甲烷 300ml，用三乙胺調(diào)pH至7-8，攪拌10分鐘，過濾，用三氯甲烷洗滌兩次，固體物用95%乙醇 重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物108. 8g，收率92. 1%，含量99.6%。實施例23-(2，2，2_三甲基胼)丙酸芐酯溴化物的制備同實施例1 ；將上述芐酯溴化物溶于150ml水中，加入IOg Raney-Ni，加熱至60°C，通入氫氣 且保持壓力在0. 5MPa,反應(yīng)3小時，過濾催化劑，減壓除去溶劑水，剩余物加入乙酸乙酯 300ml，用三乙胺調(diào)pH至7-8，攪拌10分鐘，過濾，用乙酸乙酯洗滌兩次，固體物用95%乙醇 重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物106. 6g，收率90. 3 %，含量99. 6 %。實施例33-(2，2_ 二甲基胼)丙酸芐酯的制備同實施例1 ；將上述蒸餾產(chǎn)物用200ml乙醇溶解，冷卻至10°C，滴加碘甲烷134. 5g，時間1小 時，繼續(xù)同溫攪拌1小時，過濾，用冷乙醇洗滌，干燥得3- (2，2，2-三甲基胼)丙酸芐酯碘化 物 300. 7g，收率 92 %，含量 99. 1% ；將上述芐酯碘化物溶于150ml水中，加入5g 5% Pt/C，常溫下通入氫氣且保持壓 力在0. 2MPa,反應(yīng)2小時，過濾催化劑，減壓除去溶劑水，剩余物加入二氯甲烷300ml，用三 乙胺調(diào)PH至7-8，攪拌10分鐘，過濾，用二氯甲烷洗滌兩次，固體物用95%乙醇重結(jié)晶得目 標(biāo)產(chǎn)物109. lg，收率90. 5%，含量99. 5%0實施例4制備方法同實施例1，區(qū)別在于加氫過濾催化劑后剩余物所用溶劑為三氯甲烷和 乙酸乙酯，中和所用堿為三甲胺，亦可獲得相同效果。
權(quán)利要求
一種米屈肼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)、在燒瓶中加入丙烯酸芐酯，冷卻至0 20℃；滴加過量5 50％的偏二甲肼，時間1 3小時；繼續(xù)同溫攪拌1 3小時；減壓蒸餾蒸出3 (2，2 二甲基肼)丙酸芐酯；(2)、將上述蒸餾產(chǎn)物用乙醇溶解，冷卻至0 30℃；通入或滴加過量5 30％的甲基化試劑，時間0.5 3小時；繼續(xù)同溫攪拌0.5 3小時；過濾，用冷乙醇洗滌得3 (2，2，2 三甲基肼)丙酸芐酯鹽；(3)、將上述芐酯鹽溶于水中，倒入高壓釜，加入加氫催化劑，通入氫氣且保持壓力在0.2 2MPa，保持2 5小時；過濾催化劑，減壓除去溶劑水；剩余物加入溶劑和有機胺，調(diào)節(jié)pH至7 8，攪拌10分鐘；過濾，用上述溶劑洗滌兩次；固體物用95％乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的甲基化試劑為 氯甲烷，溴甲烷，碘甲烷或硫酸二甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的甲基化試劑為 溴甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的甲基化試劑為 碘甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的加氫催化劑為 Pt/C、Pd/C、Pd/CaC03 或 Raney-Ni。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的加氫催化劑為 Pd/C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的加氫催化劑為 Raney-Ni。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的加氫過濾催化 劑后剩余物所用溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的加氫過濾催化 劑后剩余物所用溶劑為三氯甲烷和乙酸乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米屈胼的制備方法，其特征在于所述的中和所用堿選 自氨氣、甲胺氣體、二甲胺、三甲胺、三乙胺吡啶及其衍生物、嗎啉中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種米屈肼的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。其特征在于，包括以下步驟在燒瓶中加入丙烯酸芐酯，冷卻至0-20℃；滴加過量5-50％的偏二甲肼，減壓蒸餾蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸芐酯；將上述蒸餾產(chǎn)物用乙醇溶解；通入或滴加過量5-30％的甲基化試劑，用冷乙醇洗滌得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芐酯鹽；將上述芐酯鹽溶于水中，倒入高壓釜，加入加氫催化劑，保持2-5小時；過濾催化劑，減壓除去溶劑水；剩余物加入溶劑和有機胺，過濾，固體物用95％乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明將現(xiàn)有工藝的堿性水解為氫解，無需用堿，沒有金屬離子殘留；中和時只需少量堿，中和后可溶于溶劑除去，使所得產(chǎn)物純度高。
文檔編號C07C243/40GK101973909SQ201010553830
公開日2011年2月16日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者劉健, 姚獻東, 梁洪祥, 胡六江, 蔣杭平 申請人:紹興文理學(xué)院