專利名稱：Boc-Pro-Ala-Lys-Lys(Pro-Ala-Lys)-OCH₂(CH₂)nCH₃、其合成和作為溶血栓劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及寡肽，尤其涉及具有溶血栓活性的寡肽及其合成方法，本發(fā)明還涉及它們作為溶血栓藥物的應(yīng)用，本發(fā)明屬于寡肽領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產(chǎn)物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代謝研究中發(fā)現(xiàn)了代謝產(chǎn)物ΡΑΚ。在大鼠動(dòng)靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體 Ρ6Α強(qiáng)。按照一般的認(rèn)識(shí)，多肽在體內(nèi)都會(huì)迅速降解。通過PAK的結(jié)構(gòu)修飾延緩體內(nèi)降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。按照一般的認(rèn)識(shí)，含多肽的兩親性分子，例如脂肪醇鏈修飾的多肽，在適當(dāng)?shù)臈l件下通過分子間非共價(jià)鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結(jié)構(gòu)。借助納米結(jié)構(gòu)可改善多肽在體內(nèi)的輸送、延緩多肽在體內(nèi)的降解速率和提高多肽的體內(nèi)活性。根據(jù)這些認(rèn)識(shí)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是提供具有溶血栓活性的化合物；本發(fā)明目的之二是提供一種合成上述具有溶血栓活性化合物的方法。本發(fā)明目的之三是將上述化合物應(yīng)用于制備溶血栓藥物。本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的具有溶血栓活性的化合物，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
權(quán)利要求
1.具有溶血栓活性的寡肽，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
2.一種合成權(quán)利要求1所述化合物的方法，包括DBoc-Pro 與 Ala-OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-OBzl ；2)M Boc-Pro-Ala-OBzl Sj角軍為 Boc-Pro-Ala ；3)Boc-Pro-Ala 與 Lys(Boc)-OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl ；4)M Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl MM^J Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)；5)Boc-Lys (Boc)與飽和脂肪醇縮合為 Boc-Lys (Boc) -OCH2 (CH2) nCH3 ；其中 η = 6、8、10、 12、14 或 16，6)Boc-Lys (Boc) -OCH2 (CH2) IiCH3 脫去叔丁氧羰，生成 Lys-OCH2 (CH2) nCH3 ；7)Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)與 Lys-OCH2 (CH2) nCH3 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Lys [B oc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -OCH2 (CH2) nCH3 ；8)Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -OCH2 (CH2) nCH3 脫除 Boc。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟1)中在二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基苯并三唑存在下Boc-Pro在無水THF中與Ala-OBzl縮合為Boc-Pro-Ala-OBzl。
4.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟幻中在甲醇中將Boc-Pro-Ala-OBzl 氫解為 Boc-Pro-Ala。
5.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟3)中在DCC和HOBt存在下 Boc-Pro-Ala 在無水 THF 中與 Lys(Boc)-OBzl 縮合為 Boc_Pro_Ala_Lys (Boc)—OBzl。
6.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟4)中在甲醇中將 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl Sj角軍為 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)。
7.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟5)中在DCC存在下Boc-Lys(Boc)在無水THF中與飽和脂肪醇縮合為Boc-Lys (Boc) -OCH2 (CH2) nCH3。
8.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟6)中在氯化氫-乙酸乙酯溶液中 Boc-Lys (Boc) -OCH2 (CH2) nCH3 脫去叔丁氧羰基,生成 Lys-OCH2 (CH2) nCH3。
9.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟7)中在DCC和HOBt存在下 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)在無水 THF 中與 Lys-OCH2 (CH2) nCH3 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Bo c) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -OCH2 (CH2) nCH3 ；步驟 8)中在氯化氫-乙酸乙酯溶液中 Bo c-Pro-Ala-Lys (Boc) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -OCH2 (CH2) nCH3 脫除 Boc。
10.權(quán)利要求1所述的化合物在制備溶血栓藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有溶血栓活性的寡肽及其合成方法和用途。本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式為通式I所示的具有溶血栓活性的寡肽，式中n＝6、8、10、12、14或16。體外和體內(nèi)溶血栓活性試驗(yàn)表明，本發(fā)明通式I所示的寡肽化合物具有優(yōu)秀的溶血栓活性，可作為溶血栓藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07K7/06GK102477077SQ201010573770
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 金紹明 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)