專利名稱：一種2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種新型的精氨酸加壓素V2受體拮抗劑 托伐普坦中間體2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸是合成藥物托伐普坦的重要中間體。托伐 普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制開發(fā)的一種非肽類選擇性V2受體拮抗劑，能夠降低體 液負(fù)荷而不影響電解質(zhì)平衡和腎功能，是一種有效的利尿劑，適用于低鈉血癥等疾病的治療。該產(chǎn)品的制備國內(nèi)外已有文獻(xiàn)報(bào)道，如文獻(xiàn)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2007，17 (23) :6455-6458 中提供了 以下合成方法2-甲基-4-N42-甲基苯甲酰)-1-溴苯在Pd催化劑的作用下與一氧化碳反應(yīng)制 備2-甲基-4-N42-甲基苯甲酰)苯甲酸，如附

圖1所示。以Pd(OAc)2-PPh3為催化劑，體系內(nèi)通入⑶，在反應(yīng)溶媒(DMF-H2O)中加入DBU， (DMF DBU H2O為25 4 1)。在Cs鹽存在的條件下加熱至90_120°C，反應(yīng)2. 5h。反 應(yīng)的收率為70%。此法缺陷十分明顯。原料如鈀催化劑、Cs鹽的成本較高；反應(yīng)條件較為苛刻，能耗 高；反應(yīng)要通入氣體，對(duì)設(shè)備的要求高。在生產(chǎn)中，有易燃易爆物的存在，使這一過程有較大 的安全隱患。在專利WO 2007/026971A2中又提供了多種合成方法。比如此法雖然起始原料簡(jiǎn)單，但反應(yīng)路線長(zhǎng)，造成收率降低；傅克反應(yīng)要求嚴(yán)格無水環(huán) 境，對(duì)操作、環(huán)境和設(shè)備的要求較高，氧化反應(yīng)使用次鹵酸及次鹵酸鹽，腐蝕性強(qiáng)，對(duì)設(shè)備要 求高。這些都增加了生產(chǎn)成本。另有一些相關(guān)文獻(xiàn)雖然對(duì)傳統(tǒng)工藝在起始原料、催化劑和 反應(yīng)條件等諸多方面做了些調(diào)整，但在安全性、收率、產(chǎn)品質(zhì)量和成本控制等方面不能令人
兩意ο

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備2-甲基-4-Ν-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的新方法，采用了能夠在非質(zhì)子極性溶劑中溶解的銀鹽，消除反應(yīng)體系中的氯離子，推動(dòng) 反應(yīng)進(jìn)行，生成2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯，進(jìn)而在堿性溶液中水解生成 2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的方法，反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.一種2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于工藝流程和反 應(yīng)條件按以下方式進(jìn)行(1)2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯在鹵代烷溶劑中，在溶于非質(zhì)子性 溶劑的銀鹽的存在下，發(fā)生N-?；磻?yīng)制備2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯。(2)2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯在堿性溶液中水解，生成2-甲 基-4-N42-甲基苯甲酰)苯甲酸。
2.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于所 述流程(1)的2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯與2-甲基苯甲酰氯的摩爾比為1 (0.9-1.5)， 其中更優(yōu)選1 1.05。
3.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程(1)的2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯與銀鹽的摩爾比為1 (0.9 3)，其中更優(yōu) 選 1 1. 5。
4.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程(1)的反應(yīng)溫度在-20 40°C，反應(yīng)時(shí)間為IOmin 釙。
5.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程(1)的鹵代烷溶劑為二氯甲烷或氯仿。
6.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程(1)中所述的銀鹽為硝酸銀、三氟甲烷磺酸銀、高氯酸銀或三氟乙酸銀，所述的非 質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、乙醚、乙腈或二氧六環(huán)。
7.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程(1)的反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽溶液，過濾，分離 有機(jī)層，將有機(jī)層洗滌干燥，蒸干溶劑后，得到2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯。
8.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程O)的堿性催化劑為NaOH、KOH、Na2CO3^ K2CO3或三乙胺。
9.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在 于所述流程O)的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯與堿性催化劑的摩爾比為 1 (1 3)，其中更優(yōu)選1 1.5。
10.權(quán)利要求1所述的2-甲基-4-N-0-甲基苯甲酰)苯甲酸的制備方法，其特征在于 所述流程O)的反應(yīng)溫度在0 65°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 10h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種托伐普坦中間體2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的新型制備方法。此制備方法以2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)N-?；退鈨刹椒磻?yīng)制得目標(biāo)化合物2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。特別是，N-?；磻?yīng)在銀鹽的作用下進(jìn)行。較現(xiàn)有文獻(xiàn)中提供的制備方法，本方法起始原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，純度好，操作簡(jiǎn)單安全，降低了對(duì)設(shè)備的要求，從而降低了成本。
文檔編號(hào)C07C231/12GK102093247SQ201010587070
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者劉登科, 劉穎, 吳疆, 穆帥, 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院