專利名稱：一種2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及布司他的中間體2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯的制備方法，屬于化學藥物制備的技術(shù)領域。 非布司他(Febuxostat，結(jié)構(gòu)VI)，是一種新型非嘌呤類的選擇性黃嘌呤氧化酶抑 制劑，由日本Tei jin公司研發(fā)，2008年首次在歐盟注冊，2009年3月首次在美國上市，臨床 用于治療高尿酸血癥。2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，是非 布司他合成過程中的重要中間體，其結(jié)構(gòu)(I)如下所示在非布司他結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上3位氰基的引入一般有兩種方法。一是使用氰化物直 接取代反應(代表文獻美國專利US5614520、歐盟專利EP0513379)，如下所示二是苯環(huán)先甲?；笄杌汕杌?，可不使用劇毒的氰化物，(代表文獻日本 專利JP1045733、美國專利US3518279)，如下所示 2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(結(jié)構(gòu)IV)的合成中，甲 ?；Ｒ?guī)用Duff反應或改良的Duff反應實現(xiàn)，日本專利JP1994329647報道了以烏洛托
背景技術(shù)：
品為原料、三氟乙酸為溶劑的合成方法，日本專利JP11060552和JP1045733都報道了以烏 洛托品為原料、多聚磷酸為溶劑的合成方法。但烏洛托品易燃且對生產(chǎn)人員易引起皮炎和 濕疹，三氟乙酸對設備腐蝕較大，多聚磷酸過于粘稠且后處理中產(chǎn)生大量的三廢物質(zhì)，都極 大的限制了工業(yè)化。 醛基轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌姆磻?，日本專利JP1994329647和JPl 1060552都報道了用甲酸、 甲酸鈉、鹽酸羥胺一步合成的方法，但考慮甲酸的氣味和腐蝕性，也極大的限制了工業(yè)化。 在重現(xiàn)專利的過程中發(fā)現(xiàn)，在N-甲基吡咯烷酮等溶劑中，不加甲酸鈉，苯甲醛類也可直接 與鹽酸羥胺生成苯腈。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲 基噻唑-5-甲酸乙酯(結(jié)構(gòu)I)的制備方法，該方法所用原料易得，反應條件溫和，成本較 低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明制備方法的反應過程如下
權(quán)利要求
1. 一種2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法，該方 法的反應過程如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述甲?；磻獥l件選自多聚甲醛 體系，有機溶劑選自下列溶劑中的一種或多種四氫呋喃、乙腈和甲基四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述甲?；磻姆磻獪囟葹?0 80°C，反應時間為7 10小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述甲?；磻屑尤霟o水氯化鎂、 三乙胺、多聚甲醛與底物，其摩爾量比值為(1.2 2) (1.2 2) 0 3) 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氰基化反應中的有機溶劑選自 下列溶劑的一種或多種N-甲基吡咯烷酮、DMF、甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述氰基化反應的反應溫度為80 110°c，反應時間為12 18小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述氰基化反應中加入鹽酸羥胺與 底物，其摩爾量比值為(1.2 2) 1。
全文摘要
本發(fā)明公開了藥物非布司他的中間體2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法，該方法以對氰基苯酚為原料，反應得到4-羥基硫代苯甲酰胺，環(huán)合得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，甲?；玫?-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，異丁基化得到2-(3-甲醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，氰基化得到2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本發(fā)明所用原料易得，反應條件溫和，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/56GK102070559SQ20101059253
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者鄒振榮 申請人:江蘇同禾藥業(yè)有限公司