專利名稱：帕利哌酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及抗精神分裂癥藥物帕利哌酮(paliperidone，又名 9-羥基利培酮)的一種新制備方法。
背景技術(shù)：
帕利哌酮，化學(xué)名3-[2-[4- (6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)哌啶基]乙 基]-7-羥基-4-甲基-1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸_3，5-二烯-2-酮，屬于苯并異噁唑衍 生物類的5-HT拮抗劑，是利培酮的活性代謝物。其緩釋口服制劑在美國以^wega商品名 上市，用于治療精神分裂癥。有關(guān)帕利哌酮的制備方法的報道很多，用于工業(yè)化制備的方法主要有 6-氟-3- (4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑(化合物3)與3- (2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫_9_羥 基2-甲基-4H-吡啶并[l，2-a]_嘧啶-4-酮(化合物2)進行縮合反應(yīng)得到帕利哌酮(化 合物1)，見下列反應(yīng)式
權(quán)利要求
1.帕利哌酮的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟(1)堿水制備將堿溶于水，備用；(2)高比重堿水制備在50°C 95°C下，將鹽溶于步驟(1)制備的堿水，備用；(3)步驟( 制備的高比重堿水放入反應(yīng)器中，加入陰離子表面活性劑，充分攪拌分散；(4)向反應(yīng)器中，投入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑化合物3與3- (2-氯乙 基)-6，7，8，9-四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶并[1，2_a]-嘧啶-4-酮化合物2 ；(5)在50°C 95°C，攪拌反應(yīng)3 12小時；(6)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，濾出帕利哌酮，用適量的水洗滌固體，60°C干燥得到帕利哌酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)制備堿水使用 的堿性物質(zhì)選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰；堿性物質(zhì)用量與 化合物2摩爾比為1-10 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述堿性物質(zhì)用量與化合物2摩爾比為 2-5 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟( 的鹽選自氯化 鉀、硫酸鉀、碳酸鉀、C1^4的羧酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、碳酸鈉、CV4的羧酸鈉、氯化鋰、硫酸鋰、 碳酸鋰或Cy的羧酸鋰中的一種或多種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于，所述鹽選自氯化鉀、碳酸鉀、氯化鈉或碳酸 鈉中的一種或多種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于，所述鹽的用量依據(jù)水的用量和堿水中溶質(zhì) 的含量來確定，但最終要求達到100克水中溶入的全部溶質(zhì)的質(zhì)量不少于25克。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)陰離子表面 活性劑選自硬脂酸酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、十八烷基磺酸、十六烷基磺酸、十二烷基磺酸、 十二烷基苯磺酸的鈉、鉀或鋰鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其特征在于，所述步驟(3)陰離子表面活性劑用量為化合 物3和化合物2的混合物重量的0-15%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟C3)高比重堿水的 用量是3-(2-氯乙基)-6，7，8，9_四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶并[1，2_a]_嘧啶-4-酮 與6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并異噁唑混合物重量的4-10倍重量。
全文摘要
本發(fā)明公開了帕利哌酮(又名9-羥基利培酮)的一種制備方法。6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑與3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮，在高比重堿性鹽水溶液中，在陰離子表面活性劑存在下，可高收率制備帕利哌酮。本發(fā)明縮合反應(yīng)收率達到了75％～95％，化合物2的水解副反應(yīng)明顯減少，操作簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D471/04GK102127075SQ20101059451
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者屠永銳, 沈征, 葛旭東, 葛紀龍, 董秀忠 申請人:常州市第四制藥廠有限公司