專利名稱：一種n-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法。
背景技術(shù)：
N-叔丁氧羰基-哌嗪是合成地塞米松等糖皮質(zhì)類激素的重要中間體，市場需求量 大。目前合成方法主要是用無水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯選擇性反應(yīng)將哌嗪一頭的氮保護(hù) 起來，從而使另一頭的氨基去跟另外的基團(tuán)反應(yīng)，這樣的反應(yīng)方法，哌嗪的兩頭都會(huì)接上二 碳酸二叔丁酯，產(chǎn)品純度很低(圖1)，提純時(shí)必須用大量的水來洗滌，這樣就降低了產(chǎn)品的 收率(收率一般30 35%，純度最高達(dá)98% )，同時(shí)也增加了三廢處理成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足提供一種N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純 方法。本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，在合成N-叔丁氧羰基-哌嗪反應(yīng)結(jié)束后 減壓脫去溶劑，冷卻至50 70°C，優(yōu)選冷卻至63 65°C，加入由不溶于水的低極性有機(jī)試 劑和水以1 0. 5 5的體積比組成的混合溶液，攪拌冷卻至20 ^°C，抽慮，靜置分層， 不溶于水的低極性有機(jī)試劑層留待下次套用，水層用三氯甲烷萃取兩 三次，合并有機(jī)層， 減壓脫去溶劑即得產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪。其中，所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑為乙酸乙酯或石油醚中的一種或兩種。所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水以1 0. 5 2的體積比組成混合溶液。 優(yōu)選所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水以11的體積比組成混合溶液。所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水組成的混合溶液的加入量為每克反應(yīng)液 加0. 2 0. 3ml所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水組成的混合溶液。所述的減壓脫去溶劑的壓力為8 12毫米汞柱，溫度為90 100°C。N-叔丁氧羰基-哌嗪采用氣相色譜檢測方法使用儀器氣相色譜(GC-920)；檢測器FID ；柱型尺寸SE-54/30m*0. 32mm*0. 25um ；初始溫度100°C ；初溫保持時(shí)間5min ；升 溫速度15° /min ；最終溫度250°C ；保持時(shí)間IOmin ；溶劑三氯甲烷。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明充分利用N-叔丁氧羰基-哌嗪微溶于水，易溶于低極 性溶劑的性質(zhì)，在使產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪的純度由普通純化方法的97%左右提高到 99%以上，最高可達(dá)99.8%。同時(shí)本發(fā)明純化方法可省去大量洗滌用水，減少了三廢處理成 本及排放，而且收率在原有基礎(chǔ)上提高20%左右。


圖1未經(jīng)提純的N-叔丁氧羰基-哌嗪氣相色譜圖。
圖2實(shí)施例1產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪氣相色譜圖。
圖3對比例1產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪氣相色譜圖。
圖4實(shí)施例2產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪氣相色譜圖。
圖5實(shí)施例3產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪氣相色譜圖。
圖6實(shí)施例4產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪氣相色譜圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取無水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10°C中滴加110克二碳酸二叔丁 脂，約2. 5小時(shí)滴完，回室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)完成后減壓脫去溶劑(10毫米汞 柱，90°C )，將反應(yīng)液冷卻至65°C時(shí)立即加入由80毫升乙酸乙酯和80毫升水組成的混合溶 液洗滌一次，攪拌冷卻至室溫有絮狀副產(chǎn)物析出，抽慮除去絮狀物，濾液靜置分層，乙酸乙 酯層留待下次套用，水層用三氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，減壓脫去溶劑(10毫米汞柱， 900C )得浸膏，浸膏自然冷卻到45°C以下得塊狀固體，即為產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪62 克，收率為62%，經(jīng)氣相色譜法分析，純度為99. 8% (圖2)。對比例1取無水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10°C中滴加110克二碳酸二叔 丁脂，約2. 5小時(shí)滴完，回室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)完成，脫去溶劑三氯甲烷后用 200克水洗滌5次，水層用三氯甲烷萃取3次，干燥，回收溶劑得產(chǎn)品41克，收率41 %，含量 97. 99% (圖 3)。實(shí)施例2取無水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10°C中滴加110克二碳酸二叔丁 脂，約2. 5小時(shí)滴完，回室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)完成后減壓脫去溶劑(10毫米汞 柱，90°C )，冷卻至50°C時(shí)立即加入由80毫升乙酸乙酯和160毫升水組成的混合溶液洗滌 一次，攪拌冷卻至室溫有絮狀副產(chǎn)物析出，抽慮除去絮狀物，濾液靜置分層，乙酸乙酯層留 待下次套用，水層用三氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，減壓脫去溶劑(10毫米汞柱，90°C)得 浸膏，浸膏自然冷卻到45°C以下得塊狀固體，即為產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪58克，收率為 58%，純度為 99. 7% (圖 4)。實(shí)施例3取無水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10°C中滴加110克二碳酸二叔丁 脂，約2. 5小時(shí)滴完，回室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)完成后減壓脫去溶劑(10毫米汞 柱，90°C )，冷卻至60°C時(shí)立即加入由80毫升乙酸乙酯和40毫升水組成的混合溶液洗滌 一次，攪拌冷卻至室溫有絮狀副產(chǎn)物析出，抽慮除去絮狀物，濾液靜置分層，乙酸乙酯層留 待下次套用，水層用三氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，減壓脫去溶劑(10毫米汞柱，90°C)得 浸膏，浸膏自然冷卻到45°C以下得塊狀固體，即為產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪60克，收率為 60%，純度為 99.6% (圖 5)。實(shí)施例4取無水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10°C中滴加110克二碳酸二叔丁 脂，約2. 5小時(shí)滴完，回室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)完成后減壓脫去溶劑(10毫米汞柱，90°C )，冷卻至65°C時(shí)立即加入由60毫升石油醚和60毫升水組成的混合溶液洗滌一 次，攪拌冷卻至室溫有絮狀副產(chǎn)物析出，抽慮除去絮狀物，濾液靜置分層，石油醚層留待下 次套用，水層用三氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，減壓脫去溶劑(10毫米汞柱，90°C )得浸 膏，浸膏自然冷卻到45°C以下得塊狀固體，即為產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪57克，收率為 57%，純度為 99.5% (圖 6)。
權(quán)利要求
1.一種N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于在合成N-叔丁氧羰基-哌嗪 反應(yīng)結(jié)束后減壓脫去溶劑，冷卻至50 70°C，加入由不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水以 1 0. 5 5的體積比組成的混合溶液，攪拌冷卻至20 ，抽慮，靜置分層，水層用三 氯甲烷萃取2 3次，合并有機(jī)層，減壓脫去溶劑即得產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于所述的低極性 有機(jī)試劑為乙酸乙酯或石油醚中的一種或兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于所述的不溶于 水的低極性有機(jī)試劑和水以1 0.5 2的體積比組成混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于所述的不溶于 水的低極性有機(jī)試劑和水以11的體積比組成混合溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于 所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水組成的混合溶液的加入量為每克反應(yīng)液加0. 2 0. 3ml所述的不溶于水的低極性有機(jī)試劑和水組成的混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于所述的減壓脫 去溶劑的壓力為8 12毫米汞柱，溫度為90 100°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法，其特征在于減壓脫去溶劑 后冷卻至63 65 °C。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種N-叔丁氧羰基-哌嗪的提純方法。在合成N-叔丁氧羰基-哌嗪反應(yīng)結(jié)束后減壓脫去溶劑，冷卻至50～70℃，加入由石油醚和水以1∶0.5～2的體積比組成的混合溶液，攪拌冷卻至20～28℃，抽慮，靜置分層，水層用三氯甲烷萃取2～3次，合并有機(jī)層，減壓脫去溶劑即得產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪。本發(fā)明充分利用N-叔丁氧羰基-哌嗪微溶于水，易溶于低極性溶劑的性質(zhì)，在使產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-哌嗪的純度由普通純化方法的97％左右提高到99％以上，最高可達(dá)99.8％。
文檔編號C07D295/205GK102060810SQ201010595338
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者姚建華, 陳艷 申請人:金壇市愛特生物科技有限公司