專利名稱：一種替莫唑胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的合成方法，特別是抗腫瘤藥替莫唑胺的合成方法。
背景技術(shù)：
替莫唑胺(切111020101^如)，其化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4氧代咪唑[5，1， d] -1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。本品是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新型治療藥物，它是烷化劑米托唑胺的類 似物，但骨髓抑制作用明顯減小，且耐受性較好。在臨床上用于治療成人頑固性多形性成膠 質(zhì)細(xì)胞瘤[1，2]，用于控制腦瘤復(fù)發(fā)的口服藥物只有卡莫司丁，但卡莫司丁的副作用大且不 可逆，替莫唑胺是目前相對(duì)較好的治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥。其特點(diǎn)是酸 性環(huán)境下穩(wěn)定，口服后可完全吸收，生物利用度高達(dá)0. 98，組織分布好，可透過血腦屏障，且 毒副作用低，因此可以較長(zhǎng)時(shí)間給藥。替莫唑胺對(duì)白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實(shí)體瘤也有 較好的療效。目前，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)介紹的合成方法很多，但主要步驟都是從5-氨基-3H-咪唑-4-甲 酰胺或其鹽酸鹽為原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)后再與甲基異氰酸酯(MIC)反應(yīng)制得替莫唑胺。還 有采用其它工藝的，但路線都較為復(fù)雜，且收率很低，我們認(rèn)為不可取。此路線最簡(jiǎn)便，于是 我們?cè)诨韭肪€的基礎(chǔ)上對(duì)其中的某些工藝加以改進(jìn)，首次引入了促沉淀劑概念，不管是 對(duì)縮短環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間還是對(duì)產(chǎn)品的回收率和純度都有了較大幅度的提升。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種安全，高效，簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度高的替莫唑胺的合 成方法。一種替莫唑胺的合成方法，包括以下步驟(1)將NaNO2溶解在水中，攪拌冷卻降溫至0°C ；然后取5_氨基-咪唑_4_甲酰 胺(AIC)溶于鹽酸中；0°C條件下，邊攪拌，邊將所得的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的鹽酸溶 液以0. 05ml/s的滴速緩緩滴入NaNO2水溶液中，過濾，乙醇洗，干燥，得淺黃色固體5-重氮 基-咪唑-4-甲酰胺(DIC)；(2)將5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺溶解在二甲亞砜(DMSO)中，電磁攪拌，滴加稍稍 過量的異氰酸甲酯(MIC)，室溫下避光反應(yīng)，12-1 后，向體系中加入乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)， 4- 后，向體系中加入無水乙醇，然后轉(zhuǎn)入低溫下攪拌反應(yīng)2-池，抽濾，乙醇洗，干燥，得淡 粉色固體；(3)將步驟⑵得到的固體溶解在異丙醇與吡啶的混合溶劑中，攪勻，油浴加熱 900C，回流，待溶解完畢后，趁熱過濾，除去雜質(zhì)，收取母液，繼續(xù)攪拌1. 5-2h,冷卻，析精，抽 濾，固體用乙醇洗滌，干燥，得白色固體粉末的替莫唑胺。步驟(1)中NaNO2與水的比例是1 18g/ml，5_氨基-咪唑_4_甲酰胺與HCL的 物質(zhì)的量比為1 3。步驟(I)NaNO2與5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的摩爾用量比例為1.5 1-2 1。
步驟(1)所用鹽酸濃度為2mol/L。步驟⑵所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺與二甲亞砜的比例為1 9. 5g/ml。步驟⑵所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺與乙酸乙酯的比例為1 25g/ml。步驟⑵所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺與無水乙醇的比例為1 15/g/ml。步驟O)所述異丙醇與吡啶的體積比為8 15。步驟⑵所述加入無水乙醇后需要轉(zhuǎn)移到_18°C下攪拌反應(yīng)。在上述方法中，重氮化反應(yīng)一般在0_5°C進(jìn)行，這是因?yàn)榇蟛糠种氐}在低溫下較 穩(wěn)定，在較高溫度下重氮鹽分解速度加快的結(jié)果。另外亞硝酸在較高溫度下也容易分解。， 步驟⑴中采用0°c的溫度，保證了重氮化反應(yīng)穩(wěn)定的進(jìn)行。又由于重氮化反應(yīng)速度是由加入亞硝酸鈉溶液加速度來控制的，必須保持一定的 加料速度，過慢則來不及作用的芳胺會(huì)和重氮鹽作用生成自我偶合反應(yīng)，過快會(huì)導(dǎo)致反應(yīng) 很不充分，并且反應(yīng)過程中放出大量的熱，致使反應(yīng)環(huán)境溫度升高，最后導(dǎo)致反應(yīng)失敗。步 驟⑴采用了反滴法，即把AIC的鹽酸鹽溶液滴加到NaNO2水溶液中，很好的控制了重氮化 反應(yīng)。步驟O)中采用避光反應(yīng)大大降低了重氮鹽光照下分解的可能性，又由于用到了 具有毒性的MIC，避光反應(yīng)降低了其揮發(fā)的可能性，因此避光反應(yīng)更能提高實(shí)驗(yàn)的安全性和 可行性?，F(xiàn)有技術(shù)中，環(huán)合反應(yīng)都采用單溶劑，由于替莫唑胺粗品在DMSO中具有一定的溶 解性，導(dǎo)致最后DMSO中具有一定的替莫唑胺粗品的殘余量，而我們必須把這些殘余量從溶 劑中分離出來，僅僅通過抽濾達(dá)不到預(yù)期的效果，因而大大影響最后的收率。步驟O)中采 用雙溶劑，在合適的時(shí)間段加入了乙酸乙酯，其優(yōu)點(diǎn)如下⑴乙酸乙酯對(duì)替莫唑胺粗品的 選擇性好，便于利用。(2)替莫唑胺在乙酸乙酯中的溶解度很小，有利于沉淀充分。(3)乙 酸乙酯與DMSO的溶劑組合也更有利于溶解DIC，使環(huán)合反應(yīng)更加充分。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)重氮化反應(yīng)采用反滴法，使反應(yīng)更為緩和，大大降低了副反應(yīng)的可能性，使得 重氮物的產(chǎn)率大大提高，而干燥采用真空干燥，使得干燥溫度低，大大降低了重氮物變質(zhì)的 可能性。(2)環(huán)合反應(yīng)采用DMSO與乙酸乙酯的雙溶劑組合，并把乙酸乙酯作為促沉淀劑， 使得產(chǎn)率高達(dá)82 %，而采用單溶劑DMS0，很多產(chǎn)物會(huì)溶解在溶劑中，分離困難，產(chǎn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá) 不到要求。雙溶劑的組合也使得反應(yīng)時(shí)間由原來的40h降低到20h左右，使得反應(yīng)更為高 效，快捷，更好的符合工業(yè)化前景。(3)精制溶劑采用異丙醇與吡啶的雙溶劑組合，使得純度由原來的99%提高到 99. 7%。


圖1為本發(fā)明制備的產(chǎn)品的紫外光譜吸收?qǐng)D；可見，紫外掃描在329. 5nm波長(zhǎng)處有最大吸收。圖2為本發(fā)明制備的產(chǎn)品的高效液相色譜圖；可見，本發(fā)明精品的純度高達(dá)99. 7%。
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圖3為本發(fā)明制備的替莫唑胺的碳譜圖；δ C(d6-DMS0)36. 611 (3_CH3)，128. 845 (C-6)，130. 978 (C-8)，135. 072(C_8a)， 139. 671 (C-4)，162. 003 (CONH2)由圖看出該產(chǎn)物有6個(gè)碳原子，結(jié)構(gòu)由各個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)。圖4為本發(fā)明制備的替莫唑胺的氫譜圖；δ H(d6-DMS0) 8. 82 (1H, s，6-H)，7. 803 (1H, br, NH)，7. 678 (1H, br，NH)，3. 867 (3H, s, CH3)由圖看出該產(chǎn)物有六個(gè)氫原子，結(jié)構(gòu)由各個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)。圖5為本發(fā)明制備的替莫唑胺的質(zhì)譜圖；可見，該產(chǎn)物的分子量是194，完全符合。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1 (1) 5-重氮基-咪唑-4-羧酰胺(DIC)的制備在500ml三口瓶中加入6gNaN02和108mlH20，放入低溫恒溫槽內(nèi)，攪拌至0°C，然 后取120ml 2moL/L的鹽酸與9gAIC混合攪拌均勻，成綠色溶液，加入IOOml恒壓滴定漏斗 中，緩緩滴入配好的亞硝酸鈉溶液中，恒溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，展開劑為甲醇和乙酸乙 酯(體積比為4 5)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果停止反應(yīng)，溶液呈現(xiàn)透明淡黃色并有少量沉淀，抽濾，乙 醇洗滌兩次，50°C下真空干燥，得淡黃色固體5. Sg。(2)替莫唑胺(TMZ)的合成在250ml單口燒瓶中加入4. 21gDIC, 40mlDMS0,電磁攪拌下滴加3. 5mlMIC，25°C下 閉光反應(yīng)13小時(shí)，攪拌下向體系中加入IOOml乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后向體系中加 入63ml無水乙醇，在_18°C下繼續(xù)反應(yīng)池。抽濾用乙醇洗滌三次，得淺黃色固體，50°C下真 空干燥，稱重得4. 756g.產(chǎn)率為80.6%。(3)替莫唑胺的精制將以上產(chǎn)物置于250ml單口瓶中，加入69ml異丙醇與吡啶的混合溶劑，攪拌溶解， 水浴加熱至100°C，在70°C左右有少量雜質(zhì)析出，待基本溶解完畢后，趁熱過濾，收取母液， 攪拌Ih左右，冷卻至18-25°C，析晶。抽濾，乙醇洗滌四次，50°C下真空干燥得白色固體粉 末，得到4. 406g產(chǎn)物，產(chǎn)率為92%。實(shí)施例2 (1) 5-重氮基-咪唑-4-羧酰胺(DIC)的制備在500ml三口瓶中加入5gNaN02和90mlH20，放入低溫恒溫槽內(nèi)，攪拌至0°C，然后 取120ml 2moL/L的鹽酸與7. 5gAIC混合攪拌均勻，成綠色溶液，加入IOOml恒壓滴定漏斗 中，緩緩滴入配好的亞硝酸鈉溶液中，恒溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，展開劑為甲醇和乙酸乙 酯(體積比為4 5)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果停止反應(yīng)，溶液呈現(xiàn)透明淡黃色并有少量沉淀，抽濾，乙 醇洗滌兩次，50°C下真空干燥，得淡黃色固體4. 7g。(2)替莫唑胺(TMZ)的合成在250ml單口燒瓶中加入3gDIC，30mlDMS0，電磁攪拌下滴加2. 5mlMIC，25°C下閉 光反應(yīng)13小時(shí)，攪拌下向體系中加入75ml乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后向體系中加入 63ml無水乙醇，在_18°C下繼續(xù)反應(yīng)池。抽濾用乙醇洗滌三次，得淺黃色固體，50°C下真空干燥，稱重得3. 5g.產(chǎn)率為82%。(3)替莫唑胺的精制將以上產(chǎn)物置于250ml單口瓶中，加入92ml異丙醇與吡啶的混合溶劑，攪拌溶解， 水浴加熱至100°C，在70°C左右有少量雜質(zhì)析出，待基本溶解完畢后，趁熱過濾，收取母液， 攪拌Ih左右，冷卻至18-25°C，析晶。抽濾，乙醇洗滌四次，50°C下真空干燥得白色固體粉 末，得到3. 156g產(chǎn)物，產(chǎn)率為90.2%。實(shí)施例3 (1) 5-重氮基-咪唑-4-羧酰胺(DIC)的制備在500ml三口瓶中加入8gNaN02和IMmlH2O,放入低溫恒溫槽內(nèi)，攪拌至0°C，然 后取120ml 2moL/L的鹽酸與12gAIC混合攪拌均勻，成綠色溶液，加入IOOml恒壓滴定漏斗 中，緩緩滴入配好的亞硝酸鈉溶液中，恒溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，展開劑為甲醇和乙酸乙 酯(體積比為4 5)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果停止反應(yīng)，溶液呈現(xiàn)透明淡黃色并有少量沉淀，抽濾，乙 醇洗滌兩次，50°C下真空干燥，得淡黃色固體7.733g。(2)替莫唑胺(TMZ)的合成在250ml單口燒瓶中加入3gDIC，50mlDMS0，電磁攪拌下滴加2. 5mlMIC，25°C下閉 光反應(yīng)13小時(shí)，攪拌下向體系中加入75ml乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后向體系中加入 63ml無水乙醇，在_18°C下繼續(xù)反應(yīng)池。抽濾用乙醇洗滌三次，得淺黃色固體，50°C下真空 干燥，稱重得3. 012g.產(chǎn)率為70.57%。(3)替莫唑胺的精制將以上產(chǎn)物置于250ml單口瓶中，加入92ml異丙醇與吡啶的混合溶劑，攪拌溶解， 水浴加熱至100°C，在70°C左右有少量雜質(zhì)析出，待基本溶解完畢后，趁熱過濾，收取母液， 攪拌Ih左右，冷卻至18-25°C，析晶。抽濾，乙醇洗滌四次，50°C下真空干燥得白色固體粉 末，得到2. 712g產(chǎn)物，產(chǎn)率為90. 03%。
權(quán)利要求
1.一種替莫唑胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將NaNO2溶解在水中，攪拌冷卻降溫至0°C;然后取5-氨基-咪唑-4-甲酰胺溶于 鹽酸中；0°C條件下，邊攪拌，邊將所得的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的鹽酸溶液以0. 05ml/ s的滴速滴入NaNO2水溶液中，過濾，乙醇洗，干燥，得淺黃色固體5-重氮基-咪唑-4-甲酰 胺；(2)將5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺溶解在二甲亞砜中，電磁攪拌，滴加異氰酸甲酯， 室溫下避光反應(yīng)，12-1 后，向體系中加入乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)4-5h，向體系中加入無水乙 醇，然后轉(zhuǎn)入低溫下攪拌反應(yīng)2-池，抽濾，乙醇洗，干燥，得淡粉色固體；(3)將步驟(2)得到的固體溶解在異丙醇與吡啶的混合溶劑中，攪勻，油浴加熱90°C， 回流，待溶解完畢后，趁熱過濾，除去雜質(zhì)，收取母液，繼續(xù)攪拌0. 75-lh，冷卻，析精，抽濾， 固體用乙醇洗滌，干燥，得白色固體粉末的替莫唑胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中NaNO2與水的比例是 1 18g/ml，5-氨基-咪唑-4-甲酰胺與HCL的物質(zhì)的量比為1 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(l)NaN02與5-氨基-咪唑-4-甲 酰胺摩爾用量比例為1.5 1-2 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)所用鹽酸濃度為2mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲 酰胺與二甲亞砜的比例為1 9. 5g/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲 酰胺與乙酸乙酯的比例為1 25g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲 酰胺與無水乙醇的比例為1 15/g/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述異丙醇與吡啶的體積比 為8 15。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)所述加入無水乙醇后需要轉(zhuǎn) 移到-18°C下攪拌反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替莫唑胺的合成方法。具體為0℃條件下，邊攪拌，邊將5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的鹽酸溶液緩緩滴入NaNO2水溶液中，過濾，乙醇洗，干燥，得淺黃色固體5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺；將其溶解在二甲亞砜中，電磁攪拌，滴加異氰酸甲酯，室溫下避光反應(yīng)后，加入乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)，加入無水乙醇，然后轉(zhuǎn)入低溫下攪拌反應(yīng)，抽濾，乙醇洗，干燥，得淡粉色固體；將得到的固體溶解在異丙醇與吡啶的混合溶劑中，攪勻，油浴加熱，回流，待溶解完畢后，趁熱過濾，除雜，收取母液，繼續(xù)攪拌，冷卻，析精，抽濾，固體用乙醇洗滌，干燥，得白色粉末的替莫唑胺。該方法安全，高效，簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度高，應(yīng)用前景好。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102070639SQ201010598858
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者周濤, 國(guó)鵬 申請(qǐng)人:中南大學(xué)