專利名稱：光學(xué)活性的哌嗪化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對光學(xué)活性的米氮平等藥品的制造有用的，新型的光學(xué)活性的 1-甲基-3-苯基哌嗪及其鹽、其制造方法以及它的中間體，同時還涉及光學(xué)活性的1-(3-羥 甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪及其鹽的制造方法以及它的中間體。
背景技術(shù)：
米氮平是作為抗憂郁劑有用的藥物。最近，光學(xué)活性的米氮平作為治療失眠等的 藥物正在被開發(fā)，W02005/00M10中公開了由(S)-1-(3-羥甲基_2_吡啶基)-4-甲基_2_苯 基哌嗪進行制備的制造方法。在TO2005/005410中，雖然公開了 1_ (3_羥甲基_2_吡啶基)_4_甲基_2_苯基哌 嗪可以通過不對稱合成法、外消旋體的手性酸的光學(xué)拆分法等方法進行制造，但關(guān)于其具 體的制造方法沒有任何公開。已知外消旋體的1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪可以由外消旋 體的1-甲基-3-苯基哌嗪，經(jīng)由外消旋體的2- -甲基-2-苯基哌嗪基)-3-吡啶羧酸而 制造(例如 US4062848, US6852855 等)。另外，已知外消旋體的1-甲基-3-苯基哌嗪可以由N-(2_羥乙基)-N_甲 基-α -羥基-β -苯乙胺制造(例如US6495685等)。而且已知外消旋體的1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪也可以由外 消旋體的1-甲基-3-苯基哌嗪，經(jīng)由外消旋體的2- -甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-3-吡 啶甲醛(carbaldehyde)而制造(例如 JP2001-122874-A 等)。上述文獻中，雖然公開了外消旋體的1-甲基-3-苯基哌嗪，但所有的文獻都沒有 公開它的光學(xué)活性體。雖然可以考慮到其光學(xué)活性體可以通過對外消旋體進行光學(xué)拆分制 得，但用這種方法得到的有一半是不需要的對映體，在經(jīng)濟上是不利的。另外，對這些不需 要的對映體有時采取外消旋化回收的方法，但會增加工序等，在經(jīng)濟上也是不利的。因此需要簡便且經(jīng)濟地制造光學(xué)活性的1-甲基-3-苯基哌嗪的方法，以便有利于 經(jīng)濟地制造光學(xué)活性的米氮平等藥品。另一方面，本發(fā)明人嘗試了使用與US4062848、US6852855中記載的方法同樣的方 法，由光學(xué)活性的1-甲基-3-苯基哌嗪來制造光學(xué)活性的1-(3-羥甲基-2-吡啶基)-4-甲 基-2-苯基哌嗪，但發(fā)現(xiàn)其立體構(gòu)型不能被保持，會發(fā)生異構(gòu)化。因此需要一種由1-甲基-3-苯基哌嗪，保持立體構(gòu)型地制造光學(xué)活性的1-(3-羥 甲基-2-吡啶基)-4-甲基-2-苯基哌嗪的方法，以便有利于制造光學(xué)活性的米氮平等藥品。
(式中，*表示該標記的碳原子是不對稱碳原子。)(工序1)使式⑴表示的肌氨酸化合物(以下，有時記為肌氨酸化合物⑴。)或其羧基上 的反應(yīng)性衍生物與式( 表示的光學(xué)活性的苯基甘氨酸化合物(以下，有時記為光學(xué)活性 的苯基甘氨酸化合物O))反應(yīng)，制造式C3)表示的光學(xué)活性的化合物(以下，有時記為光 學(xué)活性的化合物(3)。)或其鹽的工序；其中，式(1)、式(2)和式(3)分別為
權(quán)利要求
1.式C3)表示的化合物，
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其為S體。
3.式( 表示的光學(xué)活性的化合物或其鹽的制造方法，式中，Z1表示氨基的保護基，R1表示可被CV3烷氧基取代的碳原子數(shù)1 6的烷基、可 具有選自Cy烷基、Cy烷氧基和C6,芳基的取代基的碳原子數(shù)3 7的環(huán)烷基或可被CV3 烷氧基取代的碳原子數(shù)7 12的芳烷基，*表示該標記的碳原子是不對稱碳原子，該方法包括使式(1)表示的肌氨酸化合物或其羧基上的反應(yīng)性衍生物與式( 表示的 光學(xué)活性的苯基甘氨酸化合物反應(yīng)，
全文摘要
本發(fā)明涉及光學(xué)活性的哌嗪化合物的制造方法。本發(fā)明提供一種式(11)表示的光學(xué)活性的1-甲基-3-苯基哌嗪或其鹽的制造方法，其包括以下工序1～工序4、或者包括以下工序5～工序7以及工序4，還提供經(jīng)由該方法制造光學(xué)活性的米氮平的方法。
文檔編號C07C233/31GK102126982SQ201010601630
公開日2011年7月20日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者前田比呂志, 松井浩三, 板谷信重 申請人:住友化學(xué)株式會社