專利名稱：α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷的制作方法
α -D-葡萄糖五乙酸酯合成β -熊果苷技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于合成β-熊果苷工藝中原料的開發(fā)，涉及以α-D-葡萄糖五乙酸酯為 原料代替β-D-葡萄糖五乙酸酯合成熊果苷，作為新原料的α-D-葡萄糖五乙酸酯是 合成β-D-葡萄糖五乙酸酯的副產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
熊果苷(Arbutin)化學(xué)名為4_羥基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，是從植物中分離 得到的天然活性物質(zhì)。早在1930年就有報道，厚葉巖白菜(Bergenia Crassifolia)的葉 中含有熊果苷，以后相繼在鳥飯樹(Blueberry)、越橘(Cranberry)、熊果(Bearberry)和梨 樹的葉中發(fā)現(xiàn)熊果苷。
長期以來許多學(xué)者研究熊果苷的化學(xué)合成。1980年代中期涌現(xiàn)大量有關(guān)專利， 1990年代起，熊果苷開始用于化妝品。如今，熊果苷作為化妝品的皮膚美白劑，在化妝品美 白功能性添加劑中占據(jù)重要地位。
早期采用葡萄糖為起始原料，經(jīng)乙酰化得到β-D-葡萄糖五乙酸酯(以下簡稱 β -五乙酰糖)，進(jìn)而經(jīng)溴代糖合成熊果苷，這個方法原料貴、中間體不穩(wěn)定，作為生產(chǎn)工藝 是不可取的。
1938 年 Helferich 和 Reischel 報道，以 4_MeC6H4S03H 為催化劑，將 4_H0C6H40Bz 和 β-五乙酰糖縮合得芐氧苯基四乙酰糖苷。后者經(jīng)水解得熊果苷。
由于受β -五乙酰糖的2-乙酰氧基鄰位基效應(yīng)的影響，β -五乙酰糖的化學(xué)活潑 性強(qiáng)于α-D-葡萄糖五乙酸酯(以下簡稱α-五乙酰糖)，所以通常都采用β-五乙酰糖直 接合成糖苷。其工業(yè)生產(chǎn)采用3步合成工藝1)葡萄糖用乙酐乙?；梦逡阴Ｌ牵?) 后者與對苯二酚反應(yīng)得4-羥基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯，為方便獲得結(jié)晶和純化，經(jīng)乙 酐乙酰化，得到關(guān)鍵中間體4-乙酰氧基苯基葡萄糖苷四乙酸酯；3)后者氨解得產(chǎn)物 β-熊果苷。這已經(jīng)成為經(jīng)典的生產(chǎn)工藝。
該工藝的關(guān)鍵之處在于1)熊果苷的中間體β-五乙酰糖的β-構(gòu)型是必需的， 它的純度和質(zhì)量十分重要，是第二步成苷好壞的關(guān)鍵因素；2) β-五乙酰糖的合成需要6 9倍的乙酐，乙酐的消耗是原料成本的關(guān)鍵。其中，β-五乙酰糖的合成采用乙酸鈉為催化 劑，在這樣的條件下，得到β-五乙酰糖粗品，精制后，所得的β-五乙酰糖收率為65%，，副 產(chǎn)物為α-五乙酰糖，約25%。
上述現(xiàn)狀和分析表明，研發(fā)更易得、更便宜的原料用于合成關(guān)鍵中間體4-羥基苯 基-β -葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯。開發(fā)用這樣的新 原料合成β -葡萄糖苷的新方法和新工藝是十分有益的，同時符合國際上所倡導(dǎo)的低碳和 清潔生產(chǎn)的方針，有很大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過周密的研究解決了上述關(guān)鍵問題，用α-五乙酰糖合成關(guān)鍵中間體4-羥基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯，從而合成 熊果苷。開發(fā)用α-五乙酰糖這樣的新原料或利用這樣的副產(chǎn)物合成β-熊果苷的新 方法和新工藝。
長期以來，許多文獻(xiàn)關(guān)注用各種不同的催化劑獲得所期望的α-或β-構(gòu)型的糖 及糖苷。通常用各種不同的酸作催化劑獲得α-或β-構(gòu)型的糖苷。有時在指定構(gòu)型中發(fā) 生誤判。Kurosu等用微生物發(fā)酵方法獲得α-熊果苷，將它的核磁共振氫譜與熊果苷 的光譜作了比較，清楚地表明，可以用1HNMR中I-H的偶合常數(shù)判斷熊果苷的α-或β-構(gòu) 型，g卩α -熊果苷I-H的J = 3. 7Hz，而β -熊果苷1-Η的J = 7Hz 9Hz。生產(chǎn)中得到的 β -熊果苷，其核磁共振氫譜與上述結(jié)果一致。
由于受β -五乙酰糖的2-乙酰氧基鄰位基效應(yīng)的影響，β -五乙酰糖的化學(xué)活潑 性強(qiáng)于α-五乙酰糖，所以現(xiàn)行生產(chǎn)工藝通常都采用五乙酰糖直接合成糖苷。β_五乙 酰糖的合成需要6 9倍的乙酐，乙酐的消耗是原料成本的關(guān)鍵。其中，β -五乙酰糖的合 成采用乙酸鈉為催化劑，在這樣的條件下，得到β-五乙酰糖粗品，精制后，所得的β-五乙 酰糖收率為65%，，副產(chǎn)物為α-五乙酰糖，約25%。后者作為廢物待處，極大地增加了原 材料的消耗和生產(chǎn)成本。
β -熊果苷的合成，國內(nèi)外均有大量文獻(xiàn)報道，這些報道表明，β -熊果苷的合成 多采用葡萄糖為起始原料，經(jīng)乙?；玫轿逡阴Ｌ牵M(jìn)而反應(yīng)得到熊果苷。但以 α_五乙酰糖為起始原料合成熊果苷，未見文獻(xiàn)報道。
本發(fā)明采用α-五乙酰糖合成β-熊果苷。α-五乙酰糖可以是生產(chǎn)β-五乙酰 糖的副產(chǎn)物，也可以采用葡萄糖為起始原料，經(jīng)乙?；玫健４呋瘎槁然\等各種無機(jī)或 有機(jī)的路易斯酸(Lewis acid)，適當(dāng)?shù)娜軇┌妆降雀鞣N非極性、極性的有機(jī)溶劑，或它 們的混合溶劑。同時應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于所例舉的那些特定的描述。
具有本發(fā)明特征的用α -五乙酰糖合成關(guān)鍵中間體4-羥基苯基-β -葡萄糖苷四 乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯，從而合成β -熊果苷，其合成路線如 下。
α-五乙酰糖(1)得自β-熊果苷生產(chǎn)中合成β-五乙酰糖的副產(chǎn)物，或用葡萄 糖為起始原料，經(jīng)乙酰化得到。兩種途徑所得到的α-五乙酰糖(1)有相同的理化性質(zhì)，熔 點(diǎn)111 112°C，[a]D2°+102(C= 1，CHC13)。兩種途徑獲得的α-五乙酰糖(1)分別用于合成關(guān)鍵中間體( 繼而合成熊果苷(3)，獲得同樣的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種以α-D-葡萄糖五乙酸酯為原料合成β-熊果苷的新方法和新工藝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法和工藝，原料α-D-葡萄糖五乙酸酯可以是生產(chǎn)β-五 乙酰糖的副產(chǎn)物，也可以采用葡萄糖為起始原料，經(jīng)乙?；玫?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述工藝和原料，以α-D-葡萄糖五乙酸酯為原料合成4-羥基 苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，進(jìn)而合成熊果苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述工藝和原料，將以α-D-葡萄糖五乙酸酯為原料合成的 4-羥基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯乙?；?-乙酰氧基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯， 進(jìn)而合成熊果苷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4所述工藝和原料，在以α-D-葡萄糖五乙酸酯為原料合成4-羥 基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯的反應(yīng)中，所用 的溶劑為包括甲苯、己烷或各種非極性、極性的有機(jī)溶劑，或它們的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3和4所述工藝和原料，在以α-D-葡萄糖五乙酸酯為原料合成4-羥 基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β -葡萄糖苷四乙酸酯的反應(yīng)中，所用 的催化劑為氯化鋅或?qū)妆交撬岬雀鞣N無機(jī)或有機(jī)的路易斯酸(Lewis acid)。
全文摘要
本發(fā)明以α-D-葡萄糖五乙酸酯為原料合成關(guān)鍵中間體4-羥基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯，從而合成β-熊果苷。開發(fā)用以α-D-葡萄糖五乙酸酯這樣的新原料或利用這樣的副產(chǎn)物合成β-熊果苷的新方法和新工藝。
文檔編號C07H15/203GK102040636SQ20101060880
公開日2011年5月4日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者李安良, 楊淑琴, 郭秀茹 申請人:北京貝麗萊斯生物化學(xué)有限公司