專利名稱：一種4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法。
背景技術(shù)：
芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等系列化合物為4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥， 其應(yīng)用多為其鹽酸鹽或枸櫞酸鹽等酸式鹽，為作用于μ阿片受體的麻醉型鎮(zhèn)痛藥。原料 藥上現(xiàn)所有制備工藝技術(shù)大多為經(jīng)6-8步有機(jī)合成得該芬太尼或其衍生物后直接成鹽得 到其酸式鹽，由于是多步合成，其游離堿含雜質(zhì)較多，在制備成目標(biāo)物酸式鹽后也含很多雜 質(zhì)，并且繼續(xù)精制不易去除相關(guān)雜質(zhì)，另有將芬太尼或其衍生物采用過柱等方法純化，然后 制備成酸式鹽，該法提高了純度但方法繁瑣且費(fèi)時(shí)費(fèi)力成本也較高，最終所得酸式鹽的收 率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。如畢小玲、尤啟冬等的《鹽酸瑞芬太尼的合成》中最后一步經(jīng)柱 色譜純化，再與鹽酸成鹽，得鹽酸瑞芬太尼粗品的收率僅為67%，后續(xù)的精制收率為83%， 產(chǎn)品純度為98% ；又如楊志杰、張金保的《強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼的合成》中最后一步也是采 用柱層析分離，得舒芬太尼粗品的收率僅為47%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種從芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等4-苯胺基 哌啶類鎮(zhèn)痛藥的有機(jī)堿到制備芬太尼系列衍生物酸式鹽過程中的精制方法。本發(fā)明的目的是這樣現(xiàn)實(shí)的一種4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，包括以下 步驟(1)將4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥I加入酸-醇溶液，得到其酸式鹽II ；(2)將酸式鹽II用溶劑A重結(jié)晶，得酸式鹽精制品；(3)將酸式鹽精制品堿化，得到游離堿基，加入另外一種酸后制得酸式鹽III粗 (4)將酸式鹽III粗品用溶劑B重結(jié)晶精制，得精制后酸式鹽III，即精制后的 4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥。所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥是具有以下結(jié)構(gòu)的芬太尼或芬太尼衍生物
權(quán)利要求
1.一種4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于包括以下步驟(1)將4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥I加入酸-醇溶液，得到其酸式鹽II；(2)將酸式鹽II用溶劑A重結(jié)晶，得酸式鹽精制品；(3)將酸式鹽精制品堿化，得到游離堿基，加入另外一種酸后制得酸式鹽III粗品；(4)將酸式鹽III粗品用溶劑B重結(jié)晶精制，得精制后酸式鹽III，即精制后的4-苯胺 基哌啶類鎮(zhèn)痛藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于所述的 4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥是具有以下結(jié)構(gòu)的芬太尼或芬太尼衍生物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于4-苯胺基 哌啶類鎮(zhèn)痛藥I與酸的摩爾比為1 1. 5 1 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于4-苯胺基 哌啶類鎮(zhèn)痛藥I與醇的重量體積比為1 1 1 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于在酸式鹽 II制備過程所用醇為C7以下低級(jí)脂肪醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于所述的C7 以下低級(jí)脂肪醇是甲醇，乙醇，丙醇、異丙醇、丁醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、庚醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于在酸式鹽 II制備過程(1)所用醇為C7以下低級(jí)脂肪醇，優(yōu)選為C5以下低級(jí)脂肪醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于在酸式鹽 II制備過程(1)所用酸為乙酸、鹽酸、磷酸、草酸、甲磺酸、枸櫞酸、酒石酸、延胡索酸、蘋果 酸及琥珀酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于酸式鹽II 重結(jié)晶過程( 所用溶劑A為醇、酮、醚類，或者其中任意兩種或三種的混合物，其中醇為甲 醇，乙醇，丙醇、異丙醇、丁醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、庚醇等C7以下低級(jí)脂肪醇；醚為乙醚、 異丙醚、異丁醚；酮為丙酮、丁酮、戊酮或異丁酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于當(dāng)溶劑A采用醇與酮的混合物時(shí)，醇與酮的比例以體積比計(jì)為1 0.5 1 10.；當(dāng)溶劑A采用醇與 醚的混合物時(shí)，醇與醚的比例以體積比計(jì)為1 0.5 1 10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于酸式鹽III 制備過程(3)中所用堿化試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液，所用的酸為乙酸、鹽酸、磷 酸、草酸、甲磺酸、枸櫞酸、酒石酸、延胡索酸、蘋果酸及琥珀酸，但區(qū)別于在酸式鹽II制備 過程⑴所用酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于酸式鹽III 重結(jié)晶過程(4)所用溶劑B為醇、酮或醚類或者其中兩種或三種的混合物，其中醇為甲醇， 乙醇，丙醇、異丙醇、丁醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、庚醇等C7以下低級(jí)脂肪醇；醚為乙醚、異 丙醚、異丁醚；酮為丙酮、丁酮、戊酮、異丁酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于當(dāng)溶劑B 采用醇與酮混合物時(shí)，醇與酮混的比例以體積比計(jì)為1 0.5 1 10.；當(dāng)溶劑B采用醇 與醚的混合物時(shí)，醇與醚的比例以體積比計(jì)為1 0.5 1 10。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥的精制方法，其特征在于酸式鹽III 粗品的收率為60% -87% ；精制后酸式鹽III的收率為85% -95%。
全文摘要
一種4-苯胺基哌啶類鎮(zhèn)痛藥精制方法，先將其制備成一種酸式鹽，經(jīng)過重結(jié)晶后提純，再次堿化得到游離堿基，通過加入另外一種酸成酸式鹽，再次用第二種溶劑重結(jié)晶精制后得到酸式鹽。本發(fā)明工藝簡單，所用試劑簡單易得，只需經(jīng)過兩次成鹽并重結(jié)晶的操作，而且經(jīng)過該方法后，雜質(zhì)含量明顯降低，純度達(dá)到藥典的相關(guān)重量標(biāo)準(zhǔn)，顯著提高了從芬太尼類化合物游離堿基制得芬太尼類化合物酸式鹽的純度和收率，降低生產(chǎn)成本，能顯著的提高生產(chǎn)效率。
文檔編號(hào)C07D211/58GK102060753SQ20101061091
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月29日
發(fā)明者曾華榮, 李莉娥, 符義剛, 鄭華章, 鐘麗君 申請(qǐng)人:宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司