專(zhuān)利名稱(chēng)：一種合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種合成6-甲基-17 α -乙酰氧 基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮的方法。
背景技術(shù)：
6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20-二酮是一種新型高效 口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特點(diǎn)。6-甲基-17 α -乙酰氧 基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮是Hieramex公司研究開(kāi)發(fā)的并于1985年在法國(guó) 上市。在西方國(guó)家，6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯-3，20- 二酮作為第 四代避孕藥，已經(jīng)廣泛應(yīng)用。此外，6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯-3， 20-二酮對(duì)子宮位移(Chinese Pharmacological Bulletin 2004Nov ;20 (11) :1215-7)， 逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥細(xì)胞株多藥耐藥性有很好的療效(China Oncol. March 2002Vol24. No. 2), 因此6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家批 準(zhǔn)用作治療子宮移位和乳腺癌的輔助治療藥物。由于6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲 孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮原有方法的原料來(lái)源誘導(dǎo)限制，目前6-甲基-17 α -乙酰氧 基-19-去甲孕留-4，6- 二烯-3，20- 二酮在許多國(guó)家還是沒(méi)有能夠上市。因此，研究開(kāi)發(fā) 一條簡(jiǎn)單的6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯-3，20- 二酮的合成路線， 解決其原料藥的來(lái)源具有重大的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。現(xiàn)有技術(shù)中，主要是由Jean M. feistaund發(fā)明的一條采用中間體17 α -乙酰氧 基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(FR2271833，GB1515^4，US4544555)為起始原料， 經(jīng)3-位烯醚化、6-位甲?；?、鈉硼氫還原、脫水及次甲基雙鍵移位等五步反應(yīng)，合成6-甲 基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯_3，20- 二酮(結(jié)構(gòu)式1)。然而，這個(gè)起始原 料非常難得到，國(guó)內(nèi)外主要依賴(lài)于薯預(yù)植物資源的半合成，一共經(jīng)過(guò)15步反應(yīng)。另外，在17 位的羰基轉(zhuǎn)化為17 α -羥基-17 α -氰基這步反應(yīng)用到甲基鋰/乙醚，且生成兩個(gè)異構(gòu)體， 其中近一半反應(yīng)物被浪費(fèi)了。專(zhuān)利文獻(xiàn)W08501504 (Theramex S. A.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3，5， 17 QO)-三烯為中間體經(jīng)過(guò)大約10步反應(yīng)而得到6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕 甾-4，6-二烯-3，20-二酮。這條工藝路線主要是通過(guò)17 00)雙鍵的氧化而得到17 α-羥 基孕酮，產(chǎn)率低，操作要求高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種合成6-甲基-17 α -乙酰氧基_19_去甲孕甾_4， 6-二烯-3，20-二酮的方法。根據(jù)本發(fā)明的合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20-二 酮方法的路線為
權(quán)利要求
1.一種合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20-二酮的方法， 其特征在于，所述的方法包括以下步驟1)以乙炔和雌酚酮-3-甲醚反應(yīng)得到17α -乙炔基雌酚醇-3-甲醚，反應(yīng)溫度為-10 5 0C ；2)將步驟1)得到的化合物17α-乙炔基雌酚醇-3-甲醚在低溫下進(jìn)行Birch還原，得 到化合物17 α -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基雄甾_4_烯_3_酮；3)將步驟2)得到的化合物17-乙炔基-17β-羥基-19-去甲基雄甾-4-烯-3-酮進(jìn) 行烯醚化得到化合物3-乙氧基-17 α -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基雄留-3，5_ 二烯；4)將步驟3)得到的化合物3-乙氧基-17α -乙炔基-17 β -羥基_19_去甲基雄甾_3， 5- 二烯在0 30°C下發(fā)生Vilsmeier反應(yīng)得到化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17 α -乙炔 基-17 β -羥基-19-去甲基雄甾-3，5- 二烯；5)步驟4)得到的化合物3-乙氧基-6-甲?；?17α -乙炔基-17 β -羥基_19_去甲 基雄留-3，5-二烯在溫度-5 10°C下和苯次磺酰氯反應(yīng)得到化合物3-乙氧基-6-甲酰 基-19-去甲基-21-苯磺?；戌?3，5，17 (20)，20-四烯；6)步驟5)得到的化合物3-乙氧基-6-甲?；?19-去甲基-21-苯磺?；戌轤3， 5，17 (20)，20-四烯和甲醇鈉和亞磷酸三甲酯在55 75 °C下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成化合物3-乙氧 基-6-甲酰基-17 α-羥基-19-去甲基-20-甲氧基孕留-3,5,20-三烯；7)將步驟6)得到的化合物3-乙氧基-6-甲?；?17α -羥基_19_去甲基_20_甲氧基 孕甾-3，5，20-三烯的6-位的甲?；€原得到3-乙氧基-6-羥甲基-17 α -羥基-19-去甲 基-20-甲氧基孕留-3，5，20-三烯進(jìn)一步脫水后得到化合物17 α -羥基_6_次甲基-19-去 甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮；8)將步驟7)得到的化合物17α-羥基-6-次甲基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二 酮在Pd-C/環(huán)己烯作用下得到17 α -羥基-6-甲基-19-去甲基孕甾-4，6_ 二烯-3，20- 二 酮，然后再和醋酸酐反應(yīng)后得到化合物17 α -乙酰氧基-6-甲基-19-去甲基孕甾-4，6_ 二 烯-3，20- 二酮，即目標(biāo)產(chǎn)物6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二 酮，其中反應(yīng)底物17 α -羥基-6-次甲基-19-去甲基孕甾-4-烯_3，20_ 二酮與Pd-C/環(huán) 己烯的摩爾比為1 0.025 0.06。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20- 二酮的方法，其特征在于，所述的步驟1)中反應(yīng)溫度為_(kāi)5 0°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20-二酮的方法，其特征在于，所述的步驟4)中反應(yīng)溫度為5 15°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20- 二酮的方法，其特征在于，所述的步驟5)中反應(yīng)溫度0 5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20-二酮的方法，其特征在于，所述的步驟6)中反應(yīng)溫度60 65°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成6-甲基-17α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯-3， 20- 二酮的方法，其特征在于，在所述的步驟8)中，反應(yīng)底物17 α -羥基-6-次甲基_19_去 甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮和環(huán)己烯的摩爾比為1 0.035 0.045。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方法。該方法包括步驟1)以乙炔和雌酚酮-3-甲醚反應(yīng)得到17α-乙炔基雌酚醇-3-甲醚；2)低溫下進(jìn)行Birch還原；3)將步驟2)的產(chǎn)物烯醚化；4)步驟3)的產(chǎn)物發(fā)生Vilsmeier反應(yīng)；5)步驟4)的產(chǎn)物和苯次磺酰氯反應(yīng)；6)步驟5)的產(chǎn)物和甲醇鈉和亞磷酸三甲酯反應(yīng)；7)將步驟6)產(chǎn)物的6-位的甲?；€原；8)步驟7)的產(chǎn)物和Pd-C/環(huán)己烯反應(yīng)，再和醋酸酐反應(yīng)后得到目標(biāo)產(chǎn)物6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。本發(fā)明提供新的方法制備6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，簡(jiǎn)化了操作，降低了生產(chǎn)成本，本發(fā)明涉及到的反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高。
文檔編號(hào)C07J7/00GK102134265SQ201010623469
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者夏秋, 黃云生, 黃華 申請(qǐng)人:夏秋, 黃云生