專利名稱：2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的新化學(xué)合成方法，更具體地說涉及一種制備2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的新的化學(xué)方法。消化性潰瘍病是一種常見病多發(fā)病，目前消化道潰瘍治療藥主要有質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃粘膜保護(hù)劑和抗酸劑等。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鵬(Taiho)公司聯(lián)合開發(fā)的一種強(qiáng)效、長效的第二代組胺H2受體拮抗劑，可減少胃酸的基礎(chǔ)分泌量，抑制組胺、胃泌素、烏拉坦刺激的胃酸分泌，并具有獨(dú)特的胃保護(hù)作用。該藥物已于2000年4月在日本上市，主要用于治療消化性潰瘍。相比其它同類藥物(如西咪替丁和法莫替丁)，該化合物對H2受體的阻斷作用更有效、持久，所以具有抗胃酸分泌作用更加持續(xù)的優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)有多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道了拉呋替丁的合成制備方法，例如參見專利EP^2077和 US4912101以及國際專利申請W09213854A1等。上述專利和申請中公開的方法均涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的合成步驟，并皆采用如下方法即以2-取代-4-羥甲基吡啶 (2)為原料，與三溴化磷反應(yīng)，得到2-取代-4-溴甲基吡啶(3)，再以有機(jī)胺如三乙胺為縛酸劑的作用下和哌啶反應(yīng)生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。其中的中間體3，可以進(jìn)行分離純化得到，也可以不經(jīng)過純化直接用于后續(xù)反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.制備下式的2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為溴或氯，R’為甲基、乙基或異丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R選自氟、氯、溴、
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R為氟、氯或溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)胺為哌啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)的方法，其中所述N-鹵代胺為N-氯代二異丙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)的方法，其中使用相對于2-取代-4-羥甲基吡啶的量過量2 50%的N-鹵代胺試劑和三苯基膦。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中使用相對于2-取代-4-羥甲基吡啶的量過量2 10% 的N-鹵代胺試劑和三苯基膦。
10.通過權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)的方法獲得的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制備方法。本發(fā)明的方法包括如下步驟以2-取代-4-羥甲基吡啶(2)為原料，在N-鹵代胺試劑和三苯基膦的作用下，與哌啶反應(yīng)在有機(jī)溶劑中直接生成2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶(1)。本發(fā)明的方法與已有方法比較具有許多優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D405/12GK102212031SQ201010624378
公開日2011年10月12日 申請日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者周宜遂, 張平梅, 李如興, 王建民, 蘇新海 申請人:北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司