專利名稱：一種埃羅替尼中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療非小細(xì)胞肺癌的藥物 埃羅替尼的關(guān)鍵中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮的制備方法。
背景技術(shù)：
埃羅替尼的化學(xué)名稱為N-(3-乙炔苯基)_[6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑 啉-4-胺，商品名為特羅凱(Tarceva)，最初是由0SI制藥公司研制成功，2004年11月在美 國首先上市，2005年3月22日在首個歐洲國家瑞士獲準(zhǔn)上市，用于治療至少一次化療失敗
的局限性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>用于制備埃羅替尼的關(guān)鍵中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮 (I)的合成線路主要是由美國Pfizer Inc. N. Y.公司的SCHNUR，Rodney. C.等人在美國專 利第4747498號中公開的，該合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
該合成線路是以3，4_ 二羥基苯甲酸乙酯作為原料，先和溴乙基甲醚反應(yīng)，然后 硝化，之后還原硝基為氨基，環(huán)化得到關(guān)鍵中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑 啉-4-酮⑴。Jyothi Prasad等人在專利(W0200706091)中提到該合成線路在硝化反應(yīng)時反應(yīng) 受底物的影響較大，當(dāng)?shù)孜飻?shù)量增加時，產(chǎn)物的收率和純度都會大幅度下降，而且還原硝基 時使用了價格昂貴的催化劑，這樣都會導(dǎo)致該中間體的成本較高。
另外，還原反應(yīng)是在5. 0兆帕的高壓下進(jìn)行，因此安全性差。此外，環(huán)合反應(yīng)時溫 度高達(dá)170°C，這些條件都不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)步驟簡單、條件溫和且成本 較低的埃羅替尼中間體的制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的埃羅替尼中間體的制備方法包括按順序進(jìn)行的 下列步驟1)在有機(jī)溶劑中，以4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料， 以5-10%的鈀炭作為催化劑，利用水合胼還原4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機(jī)溶劑中，以酸作為催化劑，4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰 胺(III)與DMF-DMA加成而得到N' _(2_氨基甲?；?4，5-雙_2_(2_甲氧基乙氧基苯 基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)；3)在有機(jī)溶劑中，以酸作為催化劑，N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基 乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)進(jìn)一步環(huán)化而得到埃羅替尼中間體6，7_雙-(2-甲 氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。上述反應(yīng)的合成線路如下
<image>image see original document page 5</image>
所述的步驟1)中的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4， 5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝 基苯甲腈(11)、5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反應(yīng)溫度為 10°C -60°C，反應(yīng)時間為2-8小時。所述的步驟2)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種， 溶劑用量為4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽 酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III) 和DMF-DMA的摩爾比為1 1.8-3. 5 ;4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)與酸的摩爾比為1 0. 1-0. 5 ；反應(yīng)溫度為0-110°C，反應(yīng)時間為1-8小時。所述的步驟3)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種， 溶劑用量為N' -(2-氨基甲?；?4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲 酰胺(IV)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；N' -(2-氨基 甲?；?4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)與酸的摩爾比為 1 0. 1-0. 5;反應(yīng)溫度為20-120°C，反應(yīng)時間為1-5小時。本發(fā)明提供的另一種埃羅替尼中間體的制備方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)在有機(jī)溶劑中，以4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料， 以5-10%的鈀炭作為催化劑，利用水合胼還原4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈 (II)上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機(jī)溶劑中，以酸作為催化劑，4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰 胺(III)與DMF-DMA加成并進(jìn)一步環(huán)化而得到埃羅替尼中間體6，7_雙-(2-甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。所述的步驟1)中的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4， 5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝 基苯甲腈(11)、5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反應(yīng)溫度為 10°C -60°C，反應(yīng)時間為1-8小時。所述的步驟2)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種， 溶劑用量為4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、 濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)、 DMF-DMA和酸的摩爾比為1 1.8-3.5 0. 2-1. 0 ；反應(yīng)溫度為20_120°C，反應(yīng)時間為1_10 小時。本發(fā)明提供的埃羅替尼中間體的制備方法具有如下優(yōu)點所需的反應(yīng)步驟少、反 應(yīng)條件溫和、收率高，而且沒有使用昂貴的原料，所以生產(chǎn)成本低，因此適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1 1)4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的制備將12. 5g(42mmol)4，5-雙(2_甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)溶于100ml異 丙醇中，加入5%的鈀碳0. 5g和水合胼14. 8g，加熱到50°C，反應(yīng)5-6小時，冷卻，過濾，真空 脫溶劑得到黃色粘稠固體，無水乙醇重結(jié)晶得到10. 7g黃色固體狀4，5-雙(2-甲氧基乙氧 基)-2_氨基苯甲酰胺(III)，收率為90%。2)N' -(2-氨基甲?；?4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))_N，N-二甲基甲酰 胺(IV)的制備將6g(21mmol)4，5-雙(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到60ml 甲苯中，加入6g DMF-DMA,滴加0. 05ml醋酸，加熱到60°C，反應(yīng)2小時，冷卻，過濾，得到白 色固體狀N' - (2-氨基甲?；?4，5-雙-2- (2-甲氧基乙氧基苯基))-N, N- 二甲基甲酰胺 (IV) 6. 98g，收率為 98%。3) 6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮(I)的制備
將6.8gN' _ (2-氨基甲?；?4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N_ 二甲基 甲酰胺(IV)懸浮于60ml甲苯，加入0. 5ml醋酸，加熱到60°C，反應(yīng)3小時，冷卻，過濾，得到 白色固體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 5. 8g，收率為98%。實施例2:1)4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的制備將29.61g(0. lmol)4，5_雙(2_甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)溶于250ml 無水乙醇中，加入5%的鈀碳1. 0g和水合胼35g，加熱到回流，反應(yīng)4小時，冷卻，過濾，真空 脫溶劑得到黃色粘稠固體，無水乙醇重結(jié)晶得到24. 488黃色固體狀4，5-雙(2-甲氧基乙 氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)，收率為87%。2)N' -(2-氨基甲?；?4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))_N，N-二甲基甲酰 胺(IV)的制備將21.3g(75mm0l)4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到 210ml 二氯甲烷中，加入21g DMF-DMA，滴加2ml醋酸，加熱到回流，反應(yīng)3小時，冷卻，過濾， 得到白色固體狀N' - (2-氨基甲?；?4，5-雙-2- (2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N- 二甲基 甲酰胺(IV) 24. lg，收率為95%。3) 6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮(I)的制備將17g(50mmol)N' _ (2_氨基甲酰基_4，5_雙_2_ (2_甲氧基乙氧基苯基))_N， N-二甲基甲酰胺(IV)懸浮于170ml 二氯甲烷中，加入2ml醋酸，加熱到回流，反應(yīng)5小時， 冷卻，過濾，得到白色固體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 14. 4g，收 率為98%。實施例3 :6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)_3H_喹唑啉_4_酮⑴的制備將6g(21mmol)4，5-雙(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到60ml 甲苯中，加入6g DMF-DMA,滴加1ml醋酸，加熱到60 V，反應(yīng)8小時，冷卻，過濾，得到白色固 體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)5.6g，收率為90%。實施例4 :6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H_喹唑啉-4-酮⑴的制備將28.4g(0. lmol)4，5_雙(2_甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)加入到 300ml苯中，加入28g DMF-DMA,滴加5ml醋酸，加熱到回流，反應(yīng)5小時，冷卻，過濾，得到白 色固體狀6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I) 25g，收率為85%。
權(quán)利要求
一種埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的埃羅替尼中間體的制備方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)在有機(jī)溶劑中，以4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料，以5-10％的鈀炭作為催化劑，利用水合肼還原4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機(jī)溶劑中，以酸作為催化劑，4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)與DMF-DMA加成而得到N′-(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)；3)在有機(jī)溶劑中，以酸作為催化劑，N′-(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)進(jìn)一步環(huán)化而得到埃羅替尼中間體6，7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟1) 中的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4，5-雙(2-甲氧基乙氧 基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)、 5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3.0-8.0 0.005-0. 1 ；反應(yīng)溫度為10°C-60°C，反 應(yīng)時間為2-8小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中 的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種，溶劑用量為4，5_雙(2-甲 氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋 酸中的一種；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)和DMF-DMA的摩爾比 為1 1.8-3.5;4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_氨基苯甲酰胺(III)與酸的摩爾比為 1 0.1-0. 5;反應(yīng)溫度為0-110°C，反應(yīng)時間為1-8小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中 的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種，溶劑用量為N' -(2-氨基 甲?；?4，5-雙-2-(2-甲氧基乙氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)的5-20倍；酸選自 濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸中的一種；N' -(2-氨基甲酰基-4，5-雙-2-(2-甲氧基乙 氧基苯基))-N，N-二甲基甲酰胺(IV)與酸的摩爾比為1 0. 1-0.5 ；反應(yīng)溫度為20-120°C， 反應(yīng)時間為l_5h。
5.一種埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的埃羅替尼中間體的制備方法 包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)在有機(jī)溶劑中，以4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)作為原料，以 5-10%的鈀炭作為催化劑，利用水合胼還原4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯甲腈(II)上的硝基，同時氰基加成而得到4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)；2)在有機(jī)溶劑中，以酸作為催化劑，4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)_2_氨基苯甲酰胺(III)與DMF-DMA加成并進(jìn)一步環(huán)化而得到埃羅替尼中間體6，7_雙_(2_甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮(I)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟1) 中的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種，溶劑用量為4，5-雙(2-甲氧基乙氧 基)-2_硝基苯甲腈(II)的5-20倍；4，5_雙(2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯甲腈(II)、5-10%的鈀炭和水合胼的摩爾比為1 3. 0-8. 0 0. 005-0. 1 ；反應(yīng)溫度為10°C _60°C，反 應(yīng)時間為2-8小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的埃羅替尼中間體的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中 的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和氯苯中的一種，溶劑用量為4，5_雙(2-甲 氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)的5-20倍；酸選自濃鹽酸、濃硫酸、三氟乙酸和醋酸 中的一種；4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)、DMF-DMA和酸的摩爾比為 1 1.8-3.5 0.2-1.0;反應(yīng)溫度為20-120°C，反應(yīng)時間為1-10小時。
全文摘要
一種埃羅替尼中間體的制備方法。該方法制備是在有機(jī)溶劑中以4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈(II)作為原料，在鈀炭催化下水合肼還原硝基同時氰基加成得到化合物4，5-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酰胺(III)，然后化合物(III)在酸催化條件下與DMF-DMA加成得到化合物IV，進(jìn)一步環(huán)化得到埃羅替尼中間體(I)。本發(fā)明提供的埃羅替尼中間體的制備方法具有如下優(yōu)點所需的反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和、收率高，而且沒有使用昂貴的原料，所以生產(chǎn)成本低，因此適合工業(yè)化生產(chǎn)，其合成路線如下。
文檔編號C07D239/88GK101798289SQ20101910200
公開日2010年8月11日 申請日期2010年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月8日
發(fā)明者宋洪海, 施歡樂, 趙連營, 陳繼德 申請人:天津市煒杰科技有限公司