專利名稱：合成地西他濱的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請案涉及合成地西他濱(也稱為2'-脫氧-5-氮雜胞苷；5-氮雜-2'-脫氧胞苷；DAC ；5-氮雜-dC ；脫氧氮雜胞苷(dezocitidine)；和4-氨基-1-(2-脫氧-β -D-赤-戊呋喃糖基)-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮))，其是尤其適用于治療骨髓發(fā)育不良綜合癥(MDS)的活性醫(yī)藥成份(API)。
背景技術(shù)：
已開發(fā)許多方法來合成地西他濱，但這些方法大體上效率低且不太合乎工業(yè)生產(chǎn)的需要。一個重要問題在于當5-氮雜胞嘧啶環(huán)(s-三嗪環(huán))結(jié)合于碳水化合物時，其對水分解(在中性、堿性和酸性條件)下敏感，且實際上在水性調(diào)配物、水性乳液、水溶液中和在水性處理期間暴露于濕氣時易水解。這一問題使得基于5-氮雜胞嘧啶的核苷的工業(yè)生產(chǎn)成為一種挑戰(zhàn)。[1]’ [2]地西他濱合成的另一問題在于形成核苷本身的關(guān)鍵糖基供體(碳水化合物環(huán))與核苷堿基(nucleobase)的偶合反應(yīng)的異頭選擇性(anomeric selectivity) 較差或完全缺乏。雖然核苷和其合成制備的受保護的類似物可呈α與β異頭形式存在， 但通常僅β-異頭物為生物應(yīng)用所想要。雖然異頭手性中心的立體化學在關(guān)鍵糖基供體與核苷堿基的偶合反應(yīng)中設(shè)置，但本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在可用于制造地西他濱的某些條件下，手性中心可差向異構(gòu)化(異構(gòu)化)。參看例如以下參考文獻(I)J. Α.拜斯勒(J. A. Beisler)，醫(yī)藥化學雜志(J. Med. Chem. )，1978，21，204。(2) L. D.基辛格(L. D. Kissinger)和 N. L.斯坦姆(N. L. Stemm)，色譜學雜志 (J. Chromatography)，1986，353，309—318。(3) a) US3350388(1967)和 DE1922702 (1969)，索姆(§orm)和皮斯卡拉(Piskala) 捷克斯洛伐克學會(Ceskosl Ovenska Akademieved)和A.皮斯卡拉(A. Piskala)和F.索姆(F· Sorm )，核酸化學(Nucl.Acid Chem.)，1978，1，444-449。b)A.皮斯卡拉(A-Piskala)和F.索姆(F. Sorm )，捷克斯洛伐克化學通訊期刊 (Collect. Czech. Chem. Commun.) 1964,29,2060。(4)Μ. W.溫克勒(Μ. W. ffinkley)和 R. K.羅賓斯(R. K. Robins)，有機化學雜志 (J. Org. Chem.)，1970，35，491。(5)化學與生物學中的核酸(Nucleic acids in chemistry and biology)，邁克爾·布力般(Michael Blackburn)，邁克爾·蓋特(Michael Gait)，大衛(wèi)·勞克仕(David Loakes)和大衛(wèi) 威廉姆斯(David Williams)(編)，英國劍橋(Cambridge,UK.)皇家化學學會(The Royal Society of Chemistry)，2006，第 3 章，第 84-85 頁。
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(6) J.本-哈特(J. Ben-Hatter)和J.伊日奇尼(J. Jiricny)，有機化學雜志 (J. Org. Chem.)，1986，51，3211-3213。(7)DE2012888(1971)，沃布吉根(Vorbruggen)和尼德巴爾拉(Niedballa)(先靈公司(Schering AG))。(8)U.尼德巴爾拉(U. Niedballa)和H.沃布吉根(H. Vorbriiggen)，有機化學雜志 (J. Org. Chem.)，1974，39，3672-3674。(9)G.戈貝特(G. Gauberta)，C.馬徹(C. Mathe ‘ )，J. -L.因姆巴茶(J. -L. Imbacha)，S.艾里索布(S. Erikssonb), S.維森澤克(S. Vincenzettic)，D.賽瓦托克 (D. Salvatoric)，A.維他克(A. Vitac)，G.莫里雅(G. Maurya)，歐洲醫(yī)學化學雜志(Eur. J. Med. Chem.)，2000，351011-1019。(10)US4082911(1978),沃布吉根(Vorbruggen)先靈公司(Schering Aktiengesellschaft)。(11)CN101307084A(2008) J. R.范(J. R. Fan)等人。上述參考文獻各以全文引用的方式并入本文中。皮斯卡拉(Piskala)和索姆(§orm) [3a]教示一種合成地西他濱的冗長方法， 其涉及使用具有構(gòu)型的反應(yīng)性N-糖基異氰酸酯中間物。所述合成方法(方案1)包含使過?；腔惽杷狨ヅcS-烷基異硫脲反應(yīng)以獲得過?；腔惲螂?(peracylglycosylisothiourea)，在高溫(135°C )下使其與脂肪酸的原酸酯縮合以獲得羥基受保護的糖基-4-烷基巰基-2-氧代-1，2- 二氫-1，3，5-三嗪，接著用甲醇鈉(NaOMe) 的甲醇(MeOH)溶液脫除保護基，接著使用離子交換樹脂去除陽離子。然后在密封的容器中用氨(NH3)的MeOH溶液氨化中間物過夜。雖然以異氰酸酯計地西他濱的總產(chǎn)率為約 30%，但可能很難儲存異氰酸酯且其使用可能存在健康風險。這種異氰酸酯本身由氯糖 (chlorosugar)前體通過與氰酸銀反應(yīng)來制備。 關(guān)于規(guī)模擴大步驟，這一途徑還具有其它困難，包括使用致癌的ICH I類溶劑苯和在脫除保護基步驟中需要壓力容器。
權(quán)利要求
1.種制備式I的β-富集的受保護的地西他濱(decitabine)的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶合反應(yīng)在20°C至_60°C的溫度下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溫度為約0°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述催化劑是非金屬路易斯酸(Lewisacid)或磺
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機堿是胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述胺是伯胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機溶劑選自由以下組成的群組二氯甲烷、 二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈和其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受保護的地西他濱是式Ia化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述受保護的地西他濱是式Λ化合物
10. 一種制備β -富集的地西他濱的方法，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其包含在所述步驟b)之后且在所述步驟C)之前，分離干燥且呈固體狀的受保護的地西他濱的另一步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述分離步驟包含1)用水不混溶有機溶劑稀釋所述淬滅的反應(yīng)混合物以獲得包含所述受保護的地西他濱的有機相；幻用堿性水溶液洗滌所述有機相；幻分離所述有機相與所述水溶液；4)干燥所述有機相以去除水力)和蒸發(fā)所述有機溶劑以獲得所述干燥且呈固體狀的受保護的地西他濱。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其進一步包含在醇溶液或醇與二甲亞砜(DMSO)的混合物中再結(jié)晶所述富集的地西他濱的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其進一步包含干燥和研磨所述受保護的地西他濱的步驟。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述脫除保護基步驟完成后，通過過濾分離呈固體狀的所述富集的地西他濱與不想要的α-地西他濱。
全文摘要
一種制備β-富集的受保護的地西他濱(decitabine)的方法，其包含a)在存在催化劑的情況下使受保護的2-脫氧-呋喃核糖與受保護的5-氮雜胞嘧啶偶合，形成包含式I的受保護的地西他濱的反應(yīng)混合物；和b)用堿淬滅步驟a)的所述反應(yīng)混合物。所制備的所述β-富集的受保護的地西他濱可脫除保護基以產(chǎn)生高產(chǎn)率及高純度的地西他濱產(chǎn)物。
文檔編號C07H19/12GK102171195SQ201080002836
公開日2011年8月31日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日
發(fā)明者余劍波, 張孝恒, 朱利安·保羅·漢史克, 梅麗君, 胡坤 申請人:臺灣神隆股份有限公司