專利名稱：抗病毒劑的制作方法
抗病毒劑本發(fā)明涉及核苷和核苷衍生物、它們的合成、以及它們作為RNA-依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑的用途。本發(fā)明的化合物是RNA-依賴性RNA病毒復(fù)制抑制劑，因此可用于治療RNA依賴性RNA病毒感染。他們尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶的抑制劑、 用作HCV復(fù)制的抑制劑、以及用于治療丙型肝炎感染。在相當(dāng)多的被感染個(gè)體(估計(jì)占世界人口的2-15%)中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致慢性肝病如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康問題。根據(jù)美國疾病控制中心估計(jì)，僅僅在美國有450萬被感染。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界有2億感染個(gè)體，每年至少3至 4百萬人感染。一旦被感染，大約20%的人清除了該病毒，但其余的人在他們的余生一直攜帶著HCV。百分之十至二十的慢性感染個(gè)體最后發(fā)展為損害肝臟的肝硬化或癌。該病毒性疾病通過污染的血液和血液制品、污染的針、或性行為非經(jīng)口傳播和由感染的母親或攜帶者母親垂直地傳播到她們的后代。目前對(duì)HCV感染的治療，限于用重組干擾素-α單獨(dú)免疫治療或其與核苷類似物利巴韋林聯(lián)合治療，臨床價(jià)值有限。此外，還沒有公認(rèn)的HCV疫苗。 因此，迫切需要有效抗擊慢性HCV感染的改進(jìn)的治療劑。已經(jīng)采取了不同的方法進(jìn)行HCV 治療，包括抑制病毒絲氨酸蛋白酶(NS3蛋白酶)、解旋酶、和RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)、 以及開發(fā)疫苗。HCV病毒顆粒是被包膜的正鏈RNA病毒，具有大約9600個(gè)堿基的單寡核糖核苷酸基因組序列，其編碼大約3，010個(gè)氨基酸的多聚蛋白。該HCV基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物由結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)C、El和Ε2、以及非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)NS2、NS3、NS4A和NS4B、及NS5A和NS5B組成。非結(jié)構(gòu)(賂)蛋白被認(rèn)為是提供病毒復(fù)制的催化機(jī)器。NS3蛋白酶從多聚蛋白鏈釋放NS5B、RNA 依賴性RNA聚合酶。由充當(dāng)HCV復(fù)制周期中模板的單鏈病毒RNA合成雙鏈RNA需要HCV NS5B聚合酶。因此認(rèn)為NS5B聚合酶是HCV復(fù)制復(fù)合體中的主要成分[參見K. Ishi，et al. , "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding, " Hepatology. 29:1227-1235(1999)禾口 V. Lohmann, et al. , "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the HepatitisC Virus, 〃 Virology. , 249:108-118(1998)]。抑制 HCV NS5B聚合酶能阻止雙鏈HCV RNA的形成，因此成為一種有吸引力的開發(fā)HCV特異性抗病毒治療的方法。開發(fā)具有潛力的HCV NS5B聚合酶的抑制劑用于治療HCV感染已經(jīng)在M. P. Walker et al, "Promising candidates for the treatment of chronic hepatitis C, 〃 Expert Opin. Invest. Drugs. 12: 1269-1280(2003)禾口 P. Hoffmann et al, "Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002). “ Expert Opin. Ther. Patents. 〃13:1707-1723 (2003)中作了綜述。嘌呤核糖核苷的抗 HCV 聚合酶活性由 A. E. Eldrup et al, "Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-Dependent RNA Polymerase, “ J. Med. Chem.. 47:2283-2295 (2004)報(bào)道。仍然需要結(jié)構(gòu)多樣的作為HCV聚合酶抑制劑的核苷衍生物用作HCV治療的治療途徑。
中國專利申請(qǐng)CN10117742公開了下式的核苷衍生物具有抗病毒活性
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式⑴的化合物
2.按照權(quán)利要求1的化合物，選自式(III)、(IV)、(V)和(VI)
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q1中的Q3選自C1,烷基羰基、C2_18烯基羰基、 C1,烷氧羰基、c3_6環(huán)烷基羰基、c3_6環(huán)烷氧基羰基或單磷酸酯前藥殘基，
4.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q1選自氫、單磷酸根單磷酸根、二磷酸根或三磷酸根，或者C1-C16-烷基羰基或權(quán)利要求3中所述結(jié)構(gòu)的單磷酸鹽前藥R7為氫、甲基或芐基；更適宜地為氫或甲基；R8為氫或甲基；R9為Ph、CO2R11或CR13R14OC(O) R12，且Riq為羥基或OR16 ；其中R16為芳環(huán)或雜芳環(huán)或CH2CH2SR17,其中R17為C1-C6烷基羰基，任選地被羥基取代。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2選自氫、C1X16-烷基羰基或之前所述結(jié)構(gòu)的氨基?；鶜埢?，其中R18為氫或C1-C5烷基，更適宜地為甲基，且R19為氫，最適宜地Q2為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為疊氮基或乙炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為氫且R3為氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4為氫且R5為氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y為CH且W為CH。
10.式(VII)的化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R6為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中Q1及Q2為氫。
13.7-(4-疊氮基-2-脫氧-2-氟- β -D-阿拉伯呋喃糖基)-7^-吡咯并[2，3_ /]嘧啶-4-胺及其可藥用的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求10 13中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于制備預(yù)防或治療HCV感染的藥物。
16.在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制RNA依賴性RNA病毒聚合酶的方法、抑制RNA依賴性 RNA病毒復(fù)制的方法、和/或治療RNA依賴性RNA病毒感染的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
17.藥物制劑，包含權(quán)利要求10 13中任一項(xiàng)所述的式(VII)的化合物和可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其可藥用的鹽；如本發(fā)明中定義的，被描述為用于預(yù)防和/或治療HCV感染。還描述了新型式(I)化合物以及包含它們的藥物制劑。
文檔編號(hào)C07H19/14GK102482314SQ201080005007
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日
發(fā)明者E. 迪 弗蘭西斯科 M., 蓬佩 M., 薩馬 V. 申請(qǐng)人:P. 安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所