專利名稱：放射性碘標(biāo)記方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性碘標(biāo)記化合物的合成，尤其涉及間接的放射性碘標(biāo)記方法。本發(fā)明的方法提供超過(guò)目前已知的間接放射性碘標(biāo)記方法的優(yōu)點(diǎn)。相關(guān)技術(shù)描述放射性碘標(biāo)記最容易通過(guò)將放射性碘與適當(dāng)?shù)那绑w化合物發(fā)生反應(yīng)的直接放射性碘標(biāo)記進(jìn)行。例如，該前體化合物可包含芳基碘化物或芳基溴化物(從而得以與放射性碘交換)；活性前體化合物芳環(huán)(例如苯酚基團(tuán))；有機(jī)金屬前體化合物(例如三烷基錫、三烷基甲硅烷基或有機(jī)硼化合物)；或者有機(jī)前體化合物(比如三氮烯)或是對(duì)于親核取代的良好的離去基(比如碘鐺鹽)。直接放射性碘標(biāo)記雖然操作簡(jiǎn)單，但是卻有諸多缺點(diǎn)，尤其是在用于對(duì)如蛋白質(zhì)的生物分子進(jìn)行放射性碘標(biāo)記時(shí)。例如，通過(guò)對(duì)酪氨酸殘基中的羥基直接親電取代的蛋白質(zhì)放射性碘標(biāo)記不能用于缺乏酪氨酸殘基的蛋白質(zhì)。此外，通過(guò)親電方法的放射性碘標(biāo)記蛋白質(zhì)因直接暴露在氧化條件下，通常展現(xiàn)出降低的生物功能。直接放射性碘標(biāo)記的另外一個(gè)問(wèn)題在于，由于碘化酪氨酸殘基與甲狀腺激素的結(jié)構(gòu)相似性，導(dǎo)致以這種方法標(biāo)記的蛋白質(zhì)經(jīng)常會(huì)體內(nèi)脫碘。為了解決這些問(wèn)題，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了間接放射性碘標(biāo)記方法。已知的間接放射性碘標(biāo)記方法包括形成放射性碘標(biāo)記的合成子，然后將其通過(guò)改變賴氨酸ε -氨基在溫和的條件下與蛋白質(zhì)進(jìn)行綴合(綜述參見(jiàn)Wilbur 1992 Bioconj Chem ；3 =433-70) 0 目前最常用的間接放射性碘標(biāo)記方法包括將碘代Bolton-Himter試劑或更典型的N-琥珀酰亞胺基-3-碘-苯甲酸酯(SIB)綴合至載體中存在的伯胺，如以下方案1中所示
權(quán)利要求
1.用于合成式I的放射性碘標(biāo)記化合物或其鹽或溶劑化物的方法
2.權(quán)利要求1中的方法，其中A1為NH。
3.權(quán)利要求1中的方法，其中A1為0。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中L1為鍵或Cu亞烷基連接體。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的方法，其中L2為鍵或Cu亞烷基連接體。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的方法，其中R1為-L2-R*基團(tuán)，且R2為-L1-Ar1基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar1為由放射性碘取代和任選地由羥基或胍取代的苯基。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法，其中R*為生物分子，所述生物分子為抗體、肽或蛋白質(zhì)。
9.權(quán)利要求1中的方法，其中所述式I化合物為式Ia的化合物
10.權(quán)利要求9的方法，其中A1為NH。
11.權(quán)利要求9的方法，其中A1為0。
12.權(quán)利要求9-11中任意一項(xiàng)的方法，其中A3為CH。
13.權(quán)利要求9-12中任意一項(xiàng)的方法，其中R4和R5中的一個(gè)為放射性碘，且另一個(gè)為氫。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的方法，其中放射性碘標(biāo)記化合物為體內(nèi)顯像劑，且Ar1的放射性碘取代基包含123ι，124ι或1311。
15.權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包含任意順序的以下一個(gè)或多個(gè)步驟(i)從式I的放射性碘標(biāo)記化合物去除任意保護(hù)基；和/或，(ii)將式I的放射性碘標(biāo)記化合物和生物相容性載體混合，形成放射性藥物組合物； 和/或，(iii)對(duì)步驟(ii)的放射性藥物組合物進(jìn)行消毒；和/或，(iv)對(duì)步驟(ii)的放射性藥物組合物去除熱原。
16.權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的方法，其為自動(dòng)化的。
17.權(quán)利要求16的方法，其在自動(dòng)化合成裝置中進(jìn)行。
18.放射性藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的方法中的式I的放射性碘標(biāo)記化合物以及生物相容性載體，其為適于哺乳動(dòng)物給藥的形式。
19.用于進(jìn)行權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的方法的試劑盒，所述試劑盒包含(i)第一容器，其包含權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的方法中的式II化合物或權(quán)利要求 9-12中任意一項(xiàng)的方法中的式IIa的化合物；和，(ii)第二容器，其包含權(quán)利要求1和4-8中任意一項(xiàng)的方法中的式III化合物或權(quán)利要求9或權(quán)利要求13的方法中的式IIIa的化合物。
20.用于進(jìn)行權(quán)利要求17的方法的卡盒，所述卡盒包含對(duì)權(quán)利要求19的試劑盒所定義的第一和第二容器。
21.權(quán)利要求19中的試劑盒的用途，用于進(jìn)行權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的方法。
22.權(quán)利要求20中的卡盒的用途，用于進(jìn)行權(quán)利要求17的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)方法的用于合成放射性碘標(biāo)記化合物的方法。在間接放射性碘標(biāo)記法中用肼或氨氧基代替伯胺促進(jìn)更快反應(yīng)，從而縮短反應(yīng)時(shí)間并且增加產(chǎn)量。此外，其中有伯胺的待放射性碘標(biāo)記的分子，比如肽的N端或賴氨酸殘基，在肼或氨氧基處的反應(yīng)極為有利。
文檔編號(hào)C07C243/38GK102300842SQ201080006295
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者J·布朗, M·阿沃里, P·B·艾夫森 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司