專利名稱：2，3-二氫化茚衍生物的制作方法
2,3-二氫化茚衍生物本發(fā)明涉及2，3-二氫化茚衍生物、涉及包含這些化合物的藥物組合物以及涉及它們?cè)谥委熤械挠猛?，具體涉及它們用于制備治療或預(yù)防其中需要增強(qiáng)由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病的藥物的用途。L-谷氨酸位于是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。 L-谷氨酸在認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)功能的控制中起著重要的作用，這些過程在精神和神經(jīng)障礙中是失衡的。谷氨酸的生理效應(yīng)是通過2個(gè)受體家族介導(dǎo)的，即促進(jìn)代謝型(G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)的)受體和離子型(配體門控離子通道)受體。該離子型受體負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞外L-谷氨酸的快速突觸響應(yīng)。以分子和藥理學(xué)差異為基礎(chǔ)將該離子型谷氨酸受體分成三個(gè)亞類，并且以最初鑒定為選擇性激活它們的小分子激動(dòng)劑來對(duì)其命名ΑΜΡΑ(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸),NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸)和紅藻氨酸(Kainate) (2-羧基-3-羧甲基-4-異丙烯基吡咯烷)。AMPA受體在腦生理學(xué)中的重要性是公認(rèn)的，并且已顯示AMPA 受體控制了大部分的快速興奮性氨基酸在CNS中的傳遞，而且還對(duì)在多種生理過程(例如學(xué)習(xí)與記憶)中起重要作用的突觸可塑性具有促進(jìn)作用。為此，對(duì)AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于包括精神分裂癥、抑郁和阿爾茨海默氏病的多種臨床適應(yīng)證的效用已有了越來越多的認(rèn)識(shí)。AMPA受體亞基是由四種不同的基因(稱為GluRl至4)編碼，各基因代表大約900 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。單獨(dú)的亞基由大的細(xì)胞外N-端結(jié)構(gòu)域、由稱為Sl和S2的結(jié)構(gòu)域形成的L-谷氨酸的細(xì)胞外配體結(jié)合位點(diǎn)組成?？缒そY(jié)構(gòu)域由三個(gè)跨膜區(qū)Μ1、Μ3和Μ4連同再入式環(huán)(re-entrant loop)M2—起組成。在這之后，接著便是一個(gè)長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)C-端結(jié)構(gòu)域。 四個(gè)AMPA受體亞基全部含有所謂的“翻(flip)”和“轉(zhuǎn)(flop)”剪接變體，其不同之處在于 S2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中的38個(gè)氨基酸編碼的外顯子的交替剪接(alternate slicing)(不到 10個(gè)氨基酸的差別)。AMPA受體另外的異質(zhì)性是由RNA編輯造成的，最重要的是位于GluR2 亞基孔區(qū)(pore region) (M2)的Q/R位點(diǎn)。R變體(人們認(rèn)為大部分的天然GluR2亞基包含該變體)表征為鈣通透性顯著降低。另一個(gè)R/G編輯位點(diǎn)位于GluR2、GluR3和GluR4的 S2結(jié)構(gòu)域，G形式顯示出脫敏恢復(fù)的動(dòng)力學(xué)加速。脫敏和失活的動(dòng)力學(xué)是控制對(duì)谷氨酸突觸響應(yīng)的大小和持續(xù)時(shí)間的AMPA受體的重要功能性質(zhì)。脫敏和失活的過程可以由AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(其遠(yuǎn)離激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，然而仍然影響激動(dòng)劑結(jié)合)或由實(shí)際激動(dòng)劑介導(dǎo)的與門控和/或脫敏相關(guān)的受體中構(gòu)象變化來調(diào)節(jié)。因此人們不斷努力開發(fā)藥物，所述藥物具體針對(duì)這些性質(zhì)并且將在與谷氨酸能信號(hào)降低相關(guān)的廣泛CNS障礙的治療中具有治療潛力。這些病癥的實(shí)例包括年齡相關(guān)記憶損傷、阿爾茨海默氏病、帕金森病、抑郁、精神病、與精神病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、注意力缺陷障礙和注意力缺陷多動(dòng)障礙。用作AMPA受體調(diào)節(jié)劑的化合物的多種結(jié)構(gòu)類型是已知的(參見最近的綜述 G. Lynch, Current Opinion in Pharmacology，2006，6，82-88)。例如，與茴拉西坦相關(guān)的所謂苯甲酰胺化合物(參見 A. Arai 等人，JPharmacol Exp. Ther.，2002，30，1075-1085)、苯并噻二嗪衍生物例如 S-18689(參見 B. Pirotte，J Med. Chem. , 1998,41,2946-2959)和聯(lián)芳丙基磺胺衍生物(參見 P. L. Ornstein 等人，J Med. Chem. 2000，43，4354-4358)。在詳述了作為谷氨酸調(diào)節(jié)劑使用的不同雜環(huán)化合物的國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/040110和W02005/070916 中，公開了 AMPA受體調(diào)節(jié)劑的另一類型。在102006/0158 和W02006/015829中公開了顯示出增強(qiáng)谷氨酸受體的化合物的另外的類型和他們?cè)谒幬镏械挠猛?。這些類型中的各類化合物都顯示了對(duì)AMPA受體不同程度的增強(qiáng)作用。但是，AMPA受體持續(xù)激活還與癲癇發(fā)作和其他促抽搐的副作用有關(guān)(Yamada K.A.，Exp. Opin. Invest. Drugs 2000，9，765-777)。因此仍然需要可最佳分離有益療效和不期望的神經(jīng)毒性作用的另外的AMPA受體調(diào)節(jié)劑。在第一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)式I的2，3-二氫化茚衍生物
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的2，3- 二氫化茚衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,3-二氫化茚衍生物，其中R1是H、Cl、F、CF3> OCF3> CN、 SRCH3、SANHCH3、NHSO2CH3 或 CH2NHSO2CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中R2是被羥基或 NR23R24取代的甲基，其中R23和R24有此前定義的含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中R3是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中R4是乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基或二甲氨基，其中所述的乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中X1-X4是CH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中L1是CH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中L1是0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中R23和R24獨(dú)立地是H或Cy烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中Y1-Y3是CH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，其中L2是NHS02。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氫化茚衍生物，其選自
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的2，3-二氫化茚衍生物，用于治療。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)所述的2，3_二氫化茚衍生物，用于治療或預(yù)防其中需要增強(qiáng)由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病。
15.藥物組合物，所述藥物組合物包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的2，3- 二氫化茚衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)式I的2，3-二氫化茚衍生物，其中的變量如在說明書中所定義，或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及包括一種或多種所述的2，3-二氫化茚衍生物的藥物組合物，以及涉及它們?cè)谥委熇缭谄渲行枰鰪?qiáng)由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病，包括精神分裂癥、抑郁或阿茨海默氏病中的用途。
文檔編號(hào)C07D333/34GK102365265SQ201080013500
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者C·賈米森, E·M·莫伊爾, J·K·F·麥克里恩, J·吉爾斯派, K·J·吉倫, Z·蘭科維奇 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司