專利名稱：用于生產二肽基肽酶-iv抑制劑和中間體的改進方法
用于生產二肽基肽酶-1V抑制劑和中間體的改進方法相關申請的交叉引用本專利申請要求提交于2009年3月30日的韓國專利申請No. 10-2009-0027106 的利益，所述專利申請的內容通過弓I用并入本文。
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及一種用于生產二肽基肽酶-IV抑制劑和中間體的改進方法。2.相關領域的描述DPP-IV，又被稱為DP-IV、DP-4、或DAP-IV，是一種能切割肽的N-末端二肽的酶，所述肽具有H-Xaa-Pro-Y (或H-Xaa-Ala_Y，其中Xaa是任意的親脂性氨基酸，Pro是脯氨酸， 而Ala是丙氨酸)的末端序列(Heins J等人.Biophys Acta 1988 ;161)。自從發(fā)現(xiàn)DPP-IV 能降解胰高血糖素類蛋白-1 (下文中稱為GLP-1)，而已知GLP-I顯著影響胰島素對餐后血糖含量的控制作用(Mentlein R等人.Eur J Biochem 1993 :829-35)，人們就提出DPP-IV 作為2型糖尿病的強效治療劑的可能性，DPP-IV抑制劑的開發(fā)研究也已加快。默克(Merck)公司在DPP-IV抑制劑的研究中，開發(fā)出具有β -氨基酸結構的三唑并哌嗪化合物西他列汀(sitagliptin)。該化合物是首個用于2型糖尿病治療的DPP-IV抑制劑，在2006年獲得美國食品及藥物管理局的新藥批準后，以Januvia 商標在世界范圍內出售至今。對此，韓國專利公開No. 2008-0094604公開了，當西他列汀中的三唑并哌嗪部分被含有雜原子的哌嗪酮取代時，其具有極好的DPP-IV抑制活性，并且較之傳統(tǒng)DPP-IV抑制劑，其生物利用度被顯著改善；所述韓國專利公開No. 2008-0094604還提供了一種含有下述化學式1所示新氨基基團的雜環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，一種用于生產其的方法，以及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有相同有效成分以用于糖尿病或肥胖癥的預防和治療。化學式1
權利要求
1. 一種用于生產化學式2所示二肽基肽酶-IV抑制劑的中間體的方法，如下述反應式 1所示，所述方法包括(步驟a)通過使用格氏試劑使化學式5所示化合物中的氮雜環(huán)丙烷開環(huán)，制備化學式 6所示化合物；以及(步驟b)水解化學式6所示化合物后，通過引入氨基保護基團制備化學式2所示化合物，反應式1
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述氨基保護基團是丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基 (Cbz)。
3.一種用于生產化學式3所示二肽基肽酶-IV抑制劑的中間體的方法，如下述反應式 2所示，所述方法包括(步驟a’)通過使化學式7所示化合物與氨基被保護的氨基醛化合物以及還原劑反應， 制備化學式8所示化合物；以及(步驟b’)通過觸發(fā)化學式8所示化合物的氫化反應并誘導環(huán)化反應以除去所述氨基保護基團，制備化學式3所示化合物或其鹽，反應式2
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述氫化反應使用鈀/碳。
5.一種下述化學式8所示中間體，其在生成根據權利要求3所述的化學式3所示化合物時生成化學式8
6.一種用于生產化學式1所示二肽基肽酶-IV抑制劑的改進方法，如下述反應式3所示，所述方法包括(步驟1)在反應溶劑存在下，通過使用異氯甲酸酯和堿，使化學式2所示化合物和化學式3所示化合物反應而使兩者通過肽鍵鍵合，從而制備化學式4所示化合物；及(步驟幻通過除去上述步驟1中制備的化學式4所示化合物的氨基保護基團，從而制備化學式1所示化合物，反應式3
7.根據權利要求6所述的改進方法，其中所述反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、和N，N-二甲基甲酰胺。
8.根據權利要求6所述的改進方法，其中堿選自N-甲基嗎啉、異丙基乙胺、三乙胺、和吡啶中的一種以上。
9.根據權利要求6所述的改進方法，其中所述步驟1的反應在-20°C至室溫下進行。
10.根據權利要求6所述的改進方法，其中所述氨基保護基團是丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)。
11.根據權利要求6所述的改進方法，其中所述步驟2中，當所述氨基保護基團是丁氧羰基(Boc)時，通過使化學式4所示化合物與三氟乙酸/ 二氯甲烷、乙酸乙酯/氯化氫、二乙醚/氯化氫、氯化氫/ 二氯甲烷或甲醇/氯化氫反應，除去所述氨基保護基團。
12.根據權利要求6所述的改進方法，其中所述步驟2中，當所述氨基保護基團是芐氧羰基(Cbz)時，通過使化學式4所示化合物在鈀/碳存在下與氫反應，除去所述氨基保護基團。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于生產二肽基肽酶-IV抑制劑及中間體的改進方法。本發(fā)明通過反應低成本試劑而降低生產成本，提高產量，并適用于大量生產。
文檔編號C07D239/10GK102378752SQ201080015011
公開日2012年3月14日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權日2009年3月30日
發(fā)明者劉武姬, 尹泰鉉, 沈賢珠, 郭祐寧, 金興載, 閔鐘弼 申請人:東亞制藥株式會社