專利名稱：作為微管蛋白聚合抑制劑的取代的4-氨基-5-苯甲酰基-2-(苯基氨基)噻吩-3-腈和取代 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及取代的4-氨基-5-苯甲?；?2-(苯基氨基)噻吩-3-腈和4-氨基-5-苯甲酰基-2-(苯基氨基)噻吩-3-羧酰胺、它們的鹽、包含它們的藥物組合物，以及它們作為微管蛋白聚合抑制劑和在癌癥治療中的用途。
背景技術(shù)：
微管是細胞骨架蛋白聚合物，其由α-微管蛋白和β-微管蛋白聚合物構(gòu)成。它們是所有細胞的必不可少的成分，并且對于維持細胞形態(tài)很關(guān)鍵。微管構(gòu)成細胞有絲分裂機制(apparatus)的基礎，并且動態(tài)運作的微管對于正常的細胞分裂、以及細胞運動和附著非常重要。對微管動態(tài)(微管動力學，microtubule dynamics)的干擾會阻止分裂中的細胞正常通過細胞周期，并且導致G2/M細胞周期停滯和細胞凋亡。癌細胞獲得無限制的復制潛能，并且持續(xù)地分裂而不會進入靜止或衰老。結(jié)果，癌細胞極度依賴微管動態(tài)，并且因此對干擾微管動態(tài)的試劑敏感，所述試劑要么通過抑制微管蛋白聚合來干擾微管動態(tài)，要么通過穩(wěn)定微管聚合物來干擾微管動態(tài)。在細胞周期的M期，包含細胞有絲分裂紡錘體的動態(tài)微管是多數(shù)已知的微管蛋白導向劑(tubulin-directed agent)的靶標。盡管各種抗有絲分裂劑的最終作用機制基本上是相同的(即，阻礙正常的微管形成和動態(tài))，但各種試劑對抗不同癌癥類型的活性有所不同。例如，長春花堿類(vinca alkaloids)(諸如長春新堿、長春堿和長春瑞濱 (vinorelbine))通常對血液癌癥更有效，而對實體瘤則不那么有效，盡管長春瑞濱對非小細胞肺癌和乳腺癌具有活性；而紫杉烷類(taxanes)(諸如紫杉醇(paclitaxel)和紫杉萜 (docetaxel))對卵巢癌、乳腺癌和肺實體瘤有效，但對結(jié)腸和腎的實體瘤以及對血液癌癥則相對無效。值得期望的是，開發(fā)作為微管蛋白聚合的有效抑制劑的化合物，作為抗癌劑。美國專利申請公開號US 2005/0085531 (Amphora)公開了 544個據(jù)稱展現(xiàn)出 ATP-利用酶抑制活性的噻吩基化合物(thiophene-based compounds)。這些化合物包括 4-氨基-5-苯甲?；?2-[(2-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈，其據(jù)稱是GSK-3ci、GSK-3i3、 KIT和MAPKAPK的抑制劑；4-氨基-5-苯甲?；鵢2_ (苯基氨基)噻吩_3_羧酰胺(4-amin o-5-benzoyl-2- (phenylamino) thiophene-3-carboxamide),其據(jù)禾爾是 Aurora-A、GSK_3 α、GSK-3 β和KIT的抑制劑；以及4-氨基-2- (1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5- (4-氯苯甲酰基)噻吩-3-羧酰胺(以下化合物27A)，其據(jù)稱是Aurora-A、GSK-3 α和GSK-3 β 的抑制劑。盡管所述化合物據(jù)稱對所列舉的每一個靶酶的活性，高于基本失活化合物群 (population of predominately inactive compounds)對相同革巴醇的平均活性的 3 σ ，但并沒有給出具體的活性。美國專利申請公開號US 2006/0041006 (Plexxikon)公開了 281個據(jù)稱是磷酸二酯酶(PDE)4B的配體的噻吩基化合物，以及它們在治療PDE4B介導的病癥中的用途。這些化合物包括43個4-氨基-5-苯甲酰基-2-(苯基氨基)噻吩-3-腈，包括4-氨基-5-(2， 4-二甲氧基苯甲?；?-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈(以下化合物7A)，以及1 個4-氨基-5-苯甲?；?2-(苯基氨基)噻吩-3-羧酰胺。Graschenkova 等，F(xiàn)armatsevtichnii Zhurnal, 4,69-73 (2007)據(jù)稱公開了各種2-芳?；?3-氨基-4-硝酰基-5-芳基氨基噻吩的合成和促使血清脂質(zhì)減少的活性 (hypolipidemic activity)。根據(jù)摘要和來自化學文摘(Chemical Abstracts)的索引，據(jù)稱公開了化合物4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4_乙基苯基)氨基]噻吩-3-腈(以下化合物15A)。多種取代的4-氨基-5-苯甲?；?2-(苯基氨基)噻吩-3-腈和4-氨基_5_苯甲酰基-2-(苯基氨基)噻吩-3-羧酰胺，包括以下化合物1A、4A、12A、17A和38A，均可從科學目錄中獲得。本申請中引用的所有文獻的全部公開內(nèi)容均通過引用并入本申請。

發(fā)明內(nèi)容
在第一個方面，本發(fā)明是式A(表示)的取代的4-氨基-5-苯甲酰基-2-(苯基氨基)噻吩-3-腈和取代的4-氨基-5-苯甲?；?2-(苯基氨基)噻吩-3-羧酰胺、以及它們的鹽作為微管蛋白聚合抑制劑和用于治療能夠通過微管蛋白聚合抑制劑治療的疾病 (尤其是癌癥)中的用途；包含該化合物的藥物組合物，其用作微管蛋白聚合抑制劑和用于治療能夠通過微管蛋白聚合抑制劑治療的疾病，尤其是癌癥；該化合物在制備用作微管蛋白聚合抑制劑和用于治療能夠通過微管蛋白聚合抑制劑治療的疾病(尤其是癌癥)的藥物中的用途；以及通過給予該化合物治療能夠通過微管蛋白聚合抑制劑治療的疾病(尤其是癌癥)的方法
權(quán)利要求
1.式A的化合物、或其鹽在制備用于治療能夠通過微管蛋白聚合抑制劑治療的疾病的藥物中的用途，所述疾病尤其是癌癥，
2.選自以下化合物中的式A的化合物、以及它們的鹽在制備諸如用于治療能夠通過微管蛋白聚合抑制劑治療的疾病的藥物中的用途，所述疾病尤其是癌癥1Α、4Α、12Α、17Α、38Α、4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-羧酰胺、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5- (4-甲氧基苯甲?；?-2- [ (4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、和 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-氟苯基)氨基]噻吩-3-腈。
3.一種化合物，選自4-氨基-5-(4-氯苯甲酰基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-溴苯甲酰基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(3，4_ 二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-2-[(4_乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-羧酰胺、 4-氨基_5-[4-( 二甲基氨基)苯甲?；鵠-2-[(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基_5-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-2-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-羧酰胺、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4_甲苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩_3_腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(3，4_ 二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-甲基苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氰基苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(2-甲氧基苯甲酰基)-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5- (2,4- 二甲氧基苯甲?；?-2-[(2,4- 二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-溴苯甲酰基)-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(3-甲氧基苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-2-[ (2，4-二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-[(3，4_ 二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-異丙苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5- (4-氯苯甲?；?-2- {[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}噻吩-3-腈、 4-氨基-5- (4-氯苯甲?；?-2- {W-(三氟甲基)苯基]氨基}噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2-[(2，4_ 二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(3-氯苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-({4-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)噻吩-3-腈、4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-硝基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-{4-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]苯甲?；鶀-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-氰基苯基)氨基]噻吩-3-腈、和 4-氨基-5-(3-溴苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈， 以及它們的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其選自4-氨基-5-(4-氯苯甲酰基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-溴苯甲酰基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲酰基)-2-[(3，4_ 二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5- (2,4- 二甲氧基苯甲?；?-2- [ (4-乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-羧酰胺、 4-氨基_5-[4-( 二甲基氨基)苯甲?；鵠-2-[(3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基_5-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠-2-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[(4-乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-羧酰胺、 4-氨基-5-(4-氯苯甲?；?-2-[ (4-甲苯基)氨基]噻吩-3-腈、和 4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-[(3，4_亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩_3_腈， 以及它們的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其為4-氨基-5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-[(4_乙氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其為4-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2- [ (3，4-亞甲二氧基苯基)氨基]噻吩-3-腈、或其鹽。
7.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求3至6中任一項所述的化合物。
全文摘要
取代的4-氨基-5-苯甲?；?2-(苯基氨基)噻吩-3-腈和取代的4-氨基-5-苯甲?；?2-(苯基氨基)噻吩-3-羧酰胺以及它們的鹽是微管蛋白聚合抑制劑，可用于治療癌癥。
文檔編號C07D409/12GK102395581SQ201080016386
公開日2012年3月28日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者保羅·P·比羅扎, 徐華, 斯特拉·路易, 王卓, 科馬思·V·達摩達蘭, 馬文利 申請人:泰立克公司