專利名稱：改良的抗血清清蛋白結(jié)合變體的制作方法
改良的抗血清清蛋白結(jié)合變體本發(fā)明涉及抗血清清蛋白免疫球蛋白單一可變域DOM^1-Il的改良變體，以及包含此類變體的配體和藥物偶聯(lián)物、組合物、核酸、載體和宿主。
背景技術(shù)：
W004003019和W02008/096158披露了抗血清清蛋白(SA)結(jié)合模塊，諸如抗SA免疫球蛋白單一可變域(dAb)，它們具有治療上有用的半衰期。這些文件披露了單體抗SA dAb 以及包含此類dAb的多特異性配體，例如包含抗SA dAb和特異性結(jié)合靶抗原諸如TNFRl的 dAb的配體。披露了特異性結(jié)合來自超過一種物種的血清清蛋白的結(jié)合模塊，例如人/小鼠交叉反應(yīng)性抗SA dAb。W005118642和W02006/059106披露了偶聯(lián)或聯(lián)合抗SA結(jié)合模塊，諸如抗SA免疫球蛋白單一可變域至藥物以延長藥物半衰期的概念。披露和例示了蛋白質(zhì)、肽和NCE (新化學(xué)實體)藥物。W02006/059106披露了使用這種概念來延長促胰島素劑例如腸降血糖素激素諸如胰高血糖素樣肽(GLP)-I的半衰期。還可參考Holt et al,"Anti-Serum albumin domain antibodies for extending the half-lives of short lived drugs，，，Protein Engineering, Design & Selection, vol21, no 5，pp283-288，2008。W02008/096158披露了 DOM^i-11，它是一種優(yōu)秀的抗SA dAb。會希望提供作為 DOM^1-Il變體的且特異性結(jié)合血清清蛋白(優(yōu)選來自人和非人物種的清蛋白)的改良 dAb，這會提供在疾病的動物模型中以及對于人治療和/或診斷的效用。還會希望提供介于相對適度和高親和力抗SA結(jié)合模塊(dAb)之間的選擇。此類模塊可連接至藥物，抗SA結(jié)合模塊根據(jù)設(shè)想的目的應(yīng)用來選擇。這會容許更好地剪裁藥物來治療和/或預(yù)防慢性或急性適應(yīng)證，取決于抗SA結(jié)合模塊的選擇。還會希望提供在溶液中是單體或基本上這樣的抗 dAb。這在抗SA dAb連接至結(jié)合模塊例如特異性結(jié)合細(xì)胞表面受體諸如TNFRl的dAb (其目的是拮抗該受體)時會是尤其有利的?？筍A dAb的單體狀態(tài)在減少受體交聯(lián)的機會方面是有用的，因為不太可能形成多聚體，多聚體能結(jié)合并交聯(lián)細(xì)胞表面上的受體(例如TNFR1)， 如此增加受體激動和有害受體信號傳導(dǎo)的可能性。發(fā)明概述本發(fā)明的各方面解決了這些問題。為此目的，本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)有益突變可靶向DOM^1-Il的FW2/⑶R2接點 (位置49至51，編號方式依照Kabat)。因此，在一個方面，本發(fā)明提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含F(xiàn)W2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變，且其中所述變體與DOM^1-Il的氨基酸序列相比具有2至8 處變化。在一個方面，本發(fā)明提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含位置32 (編號方式依照Kakit)處的Met，且其中所述變體與DOM^1-Il的氨基酸序列相比具有0至4處別的變化。
本發(fā)明任一方面的各實施方案提供具有優(yōu)秀抗血清清蛋白親和力的DOM^1-Il變體。變體的選擇能容許根據(jù)期望的治療和/或預(yù)防背景來剪裁半衰期。例如，在一個實施方案中，變體對血清清蛋白的親和力相對較高，使得變體對于包括在用于治療和/或預(yù)防慢性或持久疾病、狀況、毒性或其它慢性適應(yīng)證的產(chǎn)物中會是有用的。在一個實施方案中，變體對血清清蛋白的親和力相對適度，使得變體對于包括在用于治療和/或預(yù)防急性疾病、 狀況、毒性或其它急性適應(yīng)證的產(chǎn)物中會是有用的。在一個實施方案中，變體對血清清蛋白的親和力是中等的，使得變體對于包括在用于治療和/或預(yù)防急性或慢性疾病、狀況、毒性或其它急性或慢性適應(yīng)證的產(chǎn)物中會是有用的。能想到對血清清蛋白具有適宜高親和力和特異性的分子會在循環(huán)中停留足夠久來具有期望治療效果 CToml inson，Nature Biotechnology 22，521-522 (2004))。在此，高親和力抗SA變體在血清循環(huán)中的停留會匹配物種的血清清蛋白(W02008096158)。一旦在循環(huán)中，任何融合至AlbudAb 變體(AlbudAb是抗血清清蛋白dAb或免疫球蛋白單一可變域)的治療劑(它是NCE、肽或蛋白質(zhì))因此會能夠?qū)ζ浒形镒饔酶貌⒄宫F(xiàn)更持久的治療效果。這會容許靶向慢性或持久病，無需頻繁服藥。具有適度親和力(但是對SA的特異性)的變體只會在血清循環(huán)中停留較短時間 (例如幾小時或幾天)，容許融合的治療劑特異性靶向急性病中涉及的治療靶。這樣有可能通過選擇具有適宜清蛋白結(jié)合親和力和/或血清半衰期的抗SA變體來剪裁含有抗SA的產(chǎn)物適應(yīng)治療疾病領(lǐng)域。本發(fā)明的一個方面提供多特異性配體，其包含任何上文所述抗SA變體和特異性結(jié)合SA以外的靶抗原的結(jié)合模塊。本發(fā)明的一個方面提供融合產(chǎn)物，例如與肽或NCE(新化學(xué)實體)藥物的融合蛋白或融合物，其包含融合或偶聯(lián)(對于NCE)至任何上文所述變體的多肽、蛋白質(zhì)、肽或NCE藥物，其中所述變體是DOM^i-11-15或DOM^i-11-15S12P(或具有與DOM^i-11-15的氨基酸序列至少95、96、97、98或99%相同的氨基酸序列的變體)或DOM^i-11_12 (或具有與DOM^i-11-12的氨基酸序列至少95、96、97、98或99 %相同的氨基酸序列的變體)。 D0M7h-ll-15和DOM^1-Il-U在融合或偶聯(lián)至配偶時只給出親和力的適度下降，使得它們在融合產(chǎn)物中有用。D0M7h-ll-15sl2P與D0M7h-ll-15相同，除了位置12 (編號方式依照 Kabat)是脯氨酸而非絲氨酸。這提供W00805^33中所列優(yōu)點，包括降低含有此域抗體的融合蛋白對蛋白L的結(jié)合和便于純化。通過述及將W00805^33的整個公開內(nèi)容收入本文。 類似地，本發(fā)明提供本文所公開DOM^1-Il變體，其中所述變體包含下文所列氨基酸序列， 除了位置12 (編號方式依照Kakit)是脯氨酸。本發(fā)明還提供包含此類DOM^1-Il變體的融合蛋白、偶聯(lián)物或組合物。本發(fā)明的一個方面提供DOM^1-11變體，其包含與DOM^1-11_15S12P的氨基酸序列相同或與DOM^1-11-15S12P的氨基酸序列相比具有多至4處變化的氨基酸序列，前提是所述變體的氨基酸序列具有FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kakit)中的至少一處突變。本發(fā)明的一個方面提供組合物，其包含任何前述方面的變體、融合蛋白或配體和藥學(xué)可接受稀釋劑、載體、賦形劑或媒介。本發(fā)明的一個方面提供在患者中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括將至少一劑依照本發(fā)明任何方面或?qū)嵤┓桨傅淖凅w施用于所述患者。本發(fā)明的一個方面提供多肽融合物或偶聯(lián)物，其包含本文所公開抗血清清蛋白 dAb (例如 D0M7h-l 1-15 或 D0M7h_l 1-3 或 D0M7h_l 1_15S12P 或與 D0M7h_l 1_15S12P 的氨基酸序列相比具有多至4處變化的D0Mn!-ll-15sl2P)和腸降血糖素或促胰島素劑，例如毒蜥肽_4、 GLP-I (7-37)、GLP-I (6-36)或W006/059106中披露的任何腸降血糖素或促胰島素劑，這些藥劑通過述及而明確收入本文就像在本文中寫明包括在本發(fā)明和所附權(quán)利要求中。附圖簡述

圖1 =DOM^i-Il變體dAb的氨基酸序列比對。特定位置處的“.”指示與在DOM^i-Il 中在該位置處找到的氨基酸相同的氨基酸。CDR以下劃線和粗體文本指示(第一段標(biāo)有下劃線的序列是CDR1，第二段標(biāo)有下劃線的序列是CDR2，而第三段標(biāo)有下劃線的序列是 CDR3)。圖2 :D0M7h-l 1變體的動力學(xué)參數(shù)。Kd單位=nM ;Kd單位=sec—1 ;Ka單位= M—Sec—1。記數(shù)法Ae-B表示Ax 10_B而Ce D表示C χ 10Do指示了多種物種中的總體動力學(xué)范圍，如得到下文例子支持的。還提供了供特定治療背景(急性或慢性適應(yīng)證、狀況或疾病和供慢性和急性背景二者使用的“中等”)使用的任選范圍。高親和力dAb和包含這些的產(chǎn)物對于慢性背景是有用的。中等親和力dAb和包含這些的產(chǎn)物對于中間背景是有用的。低親和力dAb和包含這些的產(chǎn)物對于急性背景是有用的。這方面的親和力是對血清清蛋白的親和力。列舉了抗血清dAb和融合蛋白的多種例子，而且這些支持公開的范圍。許多例子具有在人和一種或多種非人動物中(例如在人和獼猴和/或小鼠中)有利的動力學(xué)?？梢勒毡景l(fā)明，根據(jù)要治療性處理的背景(例如慢性或急性)來剪裁dAb或包含這種的產(chǎn)物的選擇。發(fā)明詳述在本說明書內(nèi)參照實施方案以清楚簡要的書面說明方式描述了本發(fā)明。意圖且應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會，可以對實施方案進(jìn)行各種組合或分拆，而不背離本發(fā)明。除非另有定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍理解相同的含義(例如在細(xì)胞培養(yǎng)、分子遺傳學(xué)、核酸化學(xué)、雜交技術(shù)和生物化學(xué)中)。分子、遺傳和生物化學(xué)方法(一般參見 &imbrook et al. ,Molecular Cloning :A Laboratory Manual,2d ed. (1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. R Ausubel et al. , Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4th Ed, John Wiley & Sons，Inc0通過述及將其收入本文)和化學(xué)方法使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。本文中，術(shù)語“腫瘤壞死因子受體1 (TNFRl)的拮抗劑”或“抗TNFRl拮抗劑”等等指結(jié)合TNFRl且能抑制TNFRl的(一種或多種)功能的藥劑(例如分子、化合物)。例如， TNFRl的拮抗劑能抑制TNFa結(jié)合TNFRl和/或抑制經(jīng)由TNFRl介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因而， TNFRl介導(dǎo)的過程和細(xì)胞應(yīng)答(例如標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性測定法中TNF α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡) 能用TNFRl的拮抗劑來抑制?！盎颊摺睘槿魏蝿游铮绮溉閯游?，例如非人靈長類動物(諸如狒狒、恒河猴或獼猴)、小鼠、人、家兔、大鼠、犬、貓或豬。在一個實施方案中，患者為人。本文中，“肽”指經(jīng)肽鍵連接在一起的約2個至約50個氨基酸。本文中，“多肽”指通過肽鍵連接在一起的至少約50個氨基酸。多肽一般包含三級結(jié)構(gòu)且折疊成功能域。本文中，抗體指IgG、IgM、IgA、IgD或IgE或片段(諸如Fab、F(ab，)2、Fv、二硫化物連接的Fv、SCFv、閉合構(gòu)象多特異性抗體、二硫化物連接的scFv、雙抗體)，無論自天然生成抗體的任何物種衍生的，或者通過重組DNA技術(shù)創(chuàng)建的；無論自血清、B細(xì)胞、雜交瘤、轉(zhuǎn)染瘤、酵母或細(xì)菌分離的。本文中，“抗體格式”指任何合適多肽結(jié)構(gòu)，其中可摻入一個或多個抗體可變域以在該結(jié)構(gòu)上賦予對抗原的結(jié)合特異性。多種合適抗體格式是本領(lǐng)域已知的，諸如嵌合抗體、 人源化抗體、人抗體、單鏈抗體、雙特異性抗體、抗體重鏈、抗體輕鏈、抗體重鏈和/或輕鏈的同二聚體和異二聚體、任何上述的抗原結(jié)合片段(例如Fv片段(例如單鏈Fv(SCFV)、二硫鍵合的Fv)、Fab片段、Fab'片段、F(ab' )2片段)、單一抗體可變域(例如dAb、VH、VHH, Vl)、和任何上述的修飾型式(例如通過共價附著聚乙二醇或其它合適聚合物或人源化Vhh 而修飾的)。短語“免疫球蛋白單一可變域”指不依賴不同V區(qū)或域而特異性結(jié)合抗原或表位的抗體可變域(vH、vHH、\)。免疫球蛋白單一可變域可以以與其它可變區(qū)或可變域一起的格式(例如同或異多聚體)存在，其中所述其它區(qū)或域不是所述單一免疫球蛋白可變域的抗原結(jié)合所需要的(即其中所述免疫球蛋白單一可變域不依賴所述別的可變域而結(jié)合抗原)。在本文中使用時，術(shù)語“域抗體”或“dAb”與“免疫球蛋白單一可變域”相同。在本文中使用時，術(shù)語“單一免疫球蛋白可變域”與“免疫球蛋白單一可變域”相同。在本文中使用時，術(shù)語“單一抗體可變域”或“抗體單一可變域”與“免疫球蛋白單一可變域”相同。在一個實施方案中，免疫球蛋白單一可變域為人抗體可變域，但是也包括來自其它物種的單一抗體可變域，諸如嚙齒類動物(例如如WO 00/29004中披露的，通過述及將其內(nèi)容完整收入本文)、鉸口鯊和駝類(CameIi(I)Vhh dAb。駝類Vhh為自包括駱駝(camel)、美洲駝羊(llama)、 羊駝(alpaca)、單峰駱駝(dromedary)、和大羊駝(guanaco)的生成天然沒有輕鏈的重鏈抗體的物種衍生的免疫球蛋白單一可變域多肽。Vra可以人源化?！坝颉睘榻?jīng)過折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其具有不依賴蛋白質(zhì)其余部分的三級結(jié)構(gòu)。一般地，域負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的離散功能特性，而且在許多情況中可以添加、消除或轉(zhuǎn)移至其它蛋白質(zhì)而不喪失蛋白質(zhì)的剩余部分和/或該域的功能?！皢我豢贵w可變域”為經(jīng)過折疊的多肽域， 其包含抗體可變域特征性的序列。它因此包括完整抗體可變域和經(jīng)過修飾的可變域，例如其中一個或多個環(huán)已被抗體可變域非特征性的序列替換，或截短的或包含N或C端延長的抗體可變域，以及可變域的折疊片段，其至少保留全長域的結(jié)合活性和特異性。在本申請中，術(shù)語“預(yù)防”和“防止”涉及在誘發(fā)疾病或狀況之前施用保護(hù)性組合物。“治療”和“處理”涉及在疾病或狀況癥狀變得明顯之后施用保護(hù)性組合物?！白枰帧被?“抑制”指在誘發(fā)事件之后，但在疾病或狀況的臨床表現(xiàn)之前施用組合物。本文中，術(shù)語“劑量”指就一次(單位劑量)或在規(guī)定時間間隔里在兩次或更多次施用中施用于受試者的配體數(shù)量。例如，劑量可以指在1天( 小時)(日劑量)、2天、1周、 2周、3周、1個月或多月的過程里(例如通過單次施用，或者通過兩次或更多次施用)施用于受試者的配體(例如包含結(jié)合靶抗原的免疫球蛋白單一可變域的配體)數(shù)量。劑量間的間隔可以是任何期望量的時間。術(shù)語“藥學(xué)有效(的)”在指劑量時表示配體、域或藥學(xué)活性劑提供期望效果的足夠量?！坝行У摹绷繒鶕?jù)個體的年齡和一般狀況、具體藥物或藥學(xué)活性劑等等而在受試者間變化。如此，并非總是可能規(guī)定適用于所有患者的確切“有效”量。 然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用常規(guī)實驗可確定在任何個別病例中適宜的“有效”劑量。用于藥動學(xué)分析和測定配體(例如單一可變域、融合蛋白或多特異性配體)半衰期的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。詳情可見Kenneth，A et al =Chemical Stability of Pharmaceuticals :A Handbook for Pharmacists 及 Peters et al, Pharmacokinetc analysis :A Practical Approach(1996)。還可參考"Pharmacokinetics，，,M Gibaldi & D Perron,published by Marcel Dekker，2ndRev. ex edition(1982)，其記載了藥動學(xué)參數(shù)，諸如ta和ti3半衰期和曲線下面積(AUC)。任選地，本文中引用的所有藥動學(xué)參數(shù)和數(shù)值解讀為人中的數(shù)值。任選地，本文中引用的所有藥動學(xué)參數(shù)和數(shù)值解讀為小鼠或大鼠或獼猴中的數(shù)值。可以自配體血清濃度對時間的曲線確定半衰期(t72a和t72i3)和AUC?？墒褂美?WinNonlin 分析包，例如 5. 1 版(可得自 Pharsight Corp. ,Mountain View, CA94040, USA)來對曲線建模。在使用兩隔室建模時，在第一階段(α階段)中，配體主要經(jīng)歷在患者中的分配，有一些消除。第二階段(β階段)是配體完成分配和血清濃度隨配體自患者清除而降低的階段。ta半衰期為第一階段的半衰期，而t β半衰期為第二階段的半衰期。 如此，在一個實施方案中，在本發(fā)明的背景中，可變域、融合蛋白或配體具有在(約)15分鐘或更久的范圍中的ta半衰期。在一個實施方案中，該范圍的下限是(約)30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、10小時、11小時或12小時。另外 /或者，依照本發(fā)明的可變域、融合蛋白或配體會具有在上至且包括(約)12小時的范圍中 Wta半衰期。在一個實施方案中，該范圍的上限是(約)11、10、9、8、7、6或5小時。合適范圍的一個例子是(約)1至6小時、2至5小時或3至4小時。在一個實施方案中，本發(fā)明提供依照本發(fā)明的可變域、融合蛋白或配體，其具有在 (約)2.5小時或更久的范圍中的ti3半衰期。在一個實施方案中，該范圍的下限是(約)3 小時、4小時、5小時、6小時、7小時、10小時、11小時、或12小時。另外/或者，t β半衰期上至且包括(約)21或25天。在一個實施方案中，該范圍的上限是(約)12小時、M小時、 2天、3天、5天、10天、15天、19天、20天、21天或22天。例如，依照本發(fā)明的可變域、融合蛋白或配體會具有在(約)12至60小時的范圍中的t β半衰期。在又一個實施方案中，它會在(約)12至48小時的范圍中。在又一個實施方案中，它會在(約)12至沈小時的范圍中。作為使用兩隔室建模的代替，技術(shù)人員會熟悉非隔室建模的使用，其可用于確定終末半衰期(在這個方面，本文中，術(shù)語“終末半衰期”表示使用非隔室建模確定的終末半衰期)?？墒褂美鏦inNonlin分析包，例如5. 1版(可得自Pharsight Corp.，Mountain View, CA94040,USA)來以這種方式對曲線建模。在這種情況中，在一個實施方案中，單一可變域、融合蛋白或配體具有至少(約)8小時、10小時、12小時、15小時、28小時、20小時、1 天、2天、3天、7天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天或 25天的終末半衰期。在一個實施方案中，此范圍的上限是(約) 小時、48小時、60小時或72小時或120小時。例如，人中的終末半衰期是例如(約)8小時至60小時、或8小時至48小時或12至120小時。作為上述標(biāo)準(zhǔn)的補充或代替，依照本發(fā)明的可變域、融合蛋白或配體具有在(約)lmg.min/ml或更大的范圍中的AUC面積(曲線下面積)。在一個實施方案中，該范圍的下限是(約)5、10、15、20、30、100、200或300mg.min/ml。另外/或者，依照本發(fā)明的可變域、融合蛋白或配體具有在多至(約)600mg.min/ml的范圍中的AUC。在一個實施方案中， 該范圍的上限是(約)500、400、300、200、150、100、75或50mg. min/ml。有利地，可變域、融合蛋白或配體會具有在選自下組的范圍中的AUC (約)15至150mg. min/ml, 15至IOOmg. min/ml, 15 至 75mg. min/ml，禾口 15 至 50mg. min/ml?！氨砻娴入x振子共振(Surface Plasmon Resonance) ” 可使用競爭測定法來確定一種特定抗原或表位(諸如人血清清蛋白)是否與另一種抗原或表位(諸如獼猴血清清蛋白)競爭對本文所述血清清蛋白結(jié)合配體(諸如一種特定dAb)的結(jié)合。類似地，可使用競爭測定法來確定第一配體(諸如dAb)是否與第二配體(諸如dAb)競爭對靶抗原或表位的結(jié)合。本文中，術(shù)語“競爭”指物質(zhì)(諸如分子、化合物，優(yōu)選蛋白質(zhì))能夠以任何程度干擾兩種或更多種分子之間的特異性結(jié)合相互作用。短語“沒有競爭性抑制”表示物質(zhì)(諸如分子、化合物，優(yōu)選蛋白質(zhì))沒有以任何可測量的或顯著的程度干擾兩種或更多種分子之間的特異性結(jié)合相互作用。兩種或更多種分子之間的特異性結(jié)合相互作用優(yōu)選包括單一可變域與其關(guān)聯(lián)配偶或靶物之間的特異性結(jié)合相互作用。干擾或競爭分子可以是另一種單一可變域，或者它可以是在結(jié)構(gòu)上和/或在功能上與關(guān)聯(lián)配偶或靶物相似的分子。術(shù)語“結(jié)合模塊(binding moiety) ”指不依賴不同表位或抗原結(jié)合域而特異性結(jié)合抗原或表位的域。結(jié)合模塊可以是域抗體(dAb)，或者可以是作為結(jié)合天然配體以外的配體(在本發(fā)明的情況中，所述模塊結(jié)合血清清蛋白)的非免疫球蛋白蛋白質(zhì)支架衍生物的域，例如選自下組的支架CTLA-4，脂籠蛋白，SpA, adnectin，affibody，avimer，GroEl， 運鐵蛋白，GroES和纖連蛋白。參見W02008/096158，其披露了蛋白質(zhì)支架的例子和用于自全集選擇抗原或表位特異性結(jié)合域的方法(參見實施例17至25)。通過述及明確將 W02008/096158的這些具體公開內(nèi)容收入本文，就像在本文中明確寫明，并用于本發(fā)明，而且涵蓋可以將此類公開內(nèi)容的任何部分摻入本文中的一項或多項權(quán)利要求)。在一個方面，本發(fā)明提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與相比DOM^1-Il包含F(xiàn)W2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照 Kabat)中的至少一處突變，且其中所述變體與DOM^1-Il的氨基酸序列相比具有2至8處變化。任選地，位置49 (依照KalDat)是Leu。另外/或者，位置50 (依照Kal^at)任選是Ala 或 ρ。另外/或者，位置51(依照Kakit)任選是Phe或Asn。在一個實施方案中，所述變體與DOM^i-Il相比包含位置49、50和51 (編號方式依照Kakit)每一個處的突變。在一個實施方案中，所述變體包含UG基序，其中L位于位置49 (編號方式依照Kabat)，其中L、F 和G分別是Leu、Phe和Gly。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^i-I l-3、D0Mni-ll-15、D0Mni_l 1-12 和DOM^1-Il-Ig的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有FW2/CDR2接點中的至少一處突變， 如上文限定的。在一個實施方案中，所述變體包含與DOM^1-11-15S12P的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與DOM^1-11-15S12P的氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有FW2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變。 在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOMni-11-3的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置49處的L、位置50處的W和位置51處的N。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^1-Il-U的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置32處的M和位置49處的L。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^i-11-15或DOM^i-11-15S12P的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置32處的M、位置49處的L、位置50處的A和位置51處的F。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^1-Il-IS的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置 32處的M和位置87處的H。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^1-Il-IQ的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置32處的M、位置49處的L和位置91處的T。此段中的所有編號方式依照Kabat。本發(fā)明的一個方面提供DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含位置32 (編號方式依照Kakit)處的Met，且其中所述變體與DOM^1-Il的氨基酸序列相比具有0至4處別的變化。任選地，所述變體與 D0M7h-ll相比包含F(xiàn)W2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變。在本發(fā)明的任何方面的一個實施方案中，所述變體與DOM^1-Il相比包含至少一處選自下述的突變位置49 = L，位置50 = A 或 W，位置51 =F 或 N，位置87 = H，和位置91=T。在一個實施方案中，所述變體包含與選自DOM^i-11-12、D0M7h-ll-15, D0M7h-l l-15sl2P,D0M7h-l 1-18和DOM^i-11-19的單一可變域的氨基酸序列相同的氨基酸序列或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置32 處的Met。在一個實施方案中，所述變體包含一項或多項下述動力學(xué)特征_(a)所述變體包含以(約)0. 1至(約)ΙΟΟΟΟηΜ、任選(約)1至(約)6000nM的解離常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合人SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(b)所述變體包含以(約)1·5χ 10_4至(約W.lsec—1、任選(約)3χ 10_4至 (約)0. Isec-1的解離速率常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合人SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(c)所述變體包含以(約)2x IO6至(約)Ix lOibec—1、任選(約)Ix IO6至 (約)2x IO4M-1Sec-1的結(jié)合速率常數(shù)(Ka)特異性結(jié)合人SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(d)所述變體包含以(約)0. 1至(約)ΙΟΟΟΟηΜ、任選(約)1至(約)6000ηΜ的解離常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合獼猴SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(e)任何前述權(quán)利要求的變體，其中所述變體包含以(約)1. 5x 10_4至 (約)0. lsec—1、任選(約)3χ ΙΟ"4至(約)0. lsec-1的解離速率常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合獼猴 SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(f)任何前述權(quán)利要求的變體，其中所述變體包含以(約)2x IO6至 (約)IxlO4M-1Sec-^任選(約)Ix IO6至(約)5x lOVsec"1的結(jié)合速率常數(shù)(Ka)特異性結(jié)合獼猴SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(g)所述變體包含以(約)1至(約)ΙΟΟΟΟηΜ、任選(約)20至(約)6000nM的解離常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合大鼠SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(h)所述變體包含以(約)2x 10_3至(約)0. 15sec"\任選(約)9x 10_3至 (約)0. Msec—1的解離速率常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合大鼠SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；⑴所述變體包含以(約)2x IO6至(約)Ix lOibec—1、任選(約)Ix IO6至 (約)3x IO4M-1Sec-1的結(jié)合速率常數(shù)(Ka)特異性結(jié)合大鼠SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(j)所述變體包含以(約)1至(約)IOOOOnM的解離常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合小鼠SA 的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；(k)所述變體包含以(約)2x 10_3至(約)0. ISsec-1的解離速率常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合小鼠SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的；和/或(1)所述變體包含以(約)2x IO6至(約)lx lOibec—1、任選(約)2x IO6至 (約)1. 5x IO4M-1Sec-1的結(jié)合速率常數(shù)(Ka)特異性結(jié)合小鼠SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。任選地，所述變體具有I 依照(a)和(d)的KD，依照(b)和(e)的Kd，和依照(c)和(f)的Ka ；或II 依照(a)和(g)的KD，依照(b)和(h)的Kd，和依照(c)和⑴的Ka ；或III 依照(a)和(j)的KD，依照(b)和(k)的Kd，和依照(c)和(1)的Ka ；或IV 依照I和II的動力學(xué)；或V 依照I和III的動力學(xué)；或VI 依照I、II和III的動力學(xué)。本發(fā)明還提供包含任何前述本發(fā)明方面或?qū)嵤┓桨傅淖凅w的配體。例如，所述配體可以是雙特異性配體(雙特異性配體的例子見W004003019)。在一個方面，本發(fā)明提供包含任何前述本發(fā)明方面或?qū)嵤┓桨傅目筍A變體和特異性結(jié)合SA以外的靶抗原的結(jié)合模塊的多特異性配體。所述結(jié)合模塊可以是任何特異性結(jié)合靶物的結(jié)合模塊，例如所述模塊是抗體、抗體片段、scFv、Fab、dAb或包含非免疫球蛋白蛋白質(zhì)支架的結(jié)合模塊。此類模塊詳細(xì)披露于W02008/096158(見實施例17至25，通過述及將其公開內(nèi)容收入本文)。非免疫球蛋白支架的例子有CTLA-4、脂籠蛋白、葡萄球菌蛋白A(spA) ,Affibody ,Avimers , adnectins、GroEL 禾口纖連蛋白。在一個實施方案中，在抗靶物結(jié)合模塊和抗SA單一變體之間提供接頭，所述接頭包含氨基酸序列AST，任選ASTSGPS。備選接頭記載于W02007085814 (通過述及而收入本文)和W02008/096158(見第135頁第12行至第140頁第14行一節(jié)，通過述及明確將其公開內(nèi)容和所有接頭序列收入本文，就像在本文中明確寫明，并用于本發(fā)明，而且涵蓋可以將此類公開內(nèi)容的任何部分摻入本文中的一項或多項權(quán)利要求)。在多特異性配體的一個實施方案中，靶抗原可以是多肽、蛋白質(zhì)或核酸或其部分，它們可以是天然存在的或合成的。在這點上，本發(fā)明的配體可結(jié)合靶抗原且起拮抗劑或激動劑(例如EPO受體激動劑)的作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會領(lǐng)會選擇很多且多樣。 它們可以是例如人或動物蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體(其中細(xì)胞因子受體包括細(xì)胞因子的受體)、酶、酶的輔因子或DNA結(jié)合蛋白。合適的細(xì)胞因子和生長因子包括但優(yōu)選不限于ApoE，Apo-SAA, BDNF，心肌營養(yǎng)蛋白-1，EGF, EGF 受體，ENA-78，Eotaxin, Eotaxin-2, Exodus-2，EpoR, FGF-酸性，F(xiàn)GF-堿性成纖維細(xì)胞生長因子-10，F(xiàn)LT3配體， Fractalkine (CX3C)，⑶NF，G-CSF，GM-CSF，GF-β 1，胰島素，IFN- y , IGF-I, IGF-II, IL-I α， IL-I β，IL-2, IL-3, IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8(72 個 a. a.)，IL-8(77 個 a. a.)，IL-9， IL-10, IL-11, IL-12, IL-13，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18 (IGIF)，抑制素 α，抑制素 β , ΙΡ-10,角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子-2 (KGF-2)，KGF,瘦蛋白，LIF,淋巴細(xì)胞趨化因子，Mullerian 抑制性物質(zhì)，單核細(xì)胞集落抑制因子，單核細(xì)胞引誘蛋白，M-CSF, MDC(67個a. a.)，MDC(69 個 a. a.)，MCP-I (MCAF)，MCP—2，MCP—3，MCP—4，MDC (67 個 a. a.)，MDC (69 個 a. a.)，MIG, MIP-I α，MIP-I β，ΜΙΡ-3 α，ΜΙΡ-3 β，ΜΙΡ-4，髓樣祖細(xì)胞抑制因子 _1 (MPIF-1)，ΝΑΡ-2， Neurturin,神經(jīng)生長因子，β -NGF, ΝΤ-3，ΝΤ-4，制瘤素 M，PDGF-AA, PDGF-AB，PDGF-BB，PF-4， RANTES, SDFl α，SDFl β，SCF, SCGF，干細(xì)胞因子(SCF)，TARC, TGF-α，TGF-β，TGF-β 2, TGF-β 3，腫瘤壞死因子(TNF),TNF- α，TNF-β，TNF 受體 I，TNF 受體 II，TNIL_1，TP0，VEGF， VEGF 受體 1，VEGF 受體 2，VEGF 受體 3，GCP-2，GRO/MGSA, GRO- β，GRO- γ，HCCl，1-309，HER LHER 2，HER 3和HER 4，⑶4，人趨化因子受體CXCR4或CCR5，來自乙肝病毒的3型非結(jié)構(gòu)蛋白(NS3)，TNF-α，IgE, IFN- y , MMP-12, CEA，幽門螺旋桿菌(H. pylori)，TB，流感，戊型肝炎，MMP-12，在某些細(xì)胞上過表達(dá)的內(nèi)化受體諸如表皮生長因子受體(EGFR)，腫瘤細(xì)胞上的ErBl32受體，內(nèi)化細(xì)胞受體，LDL受體，TOF2受體，ErbB2受體，運鐵蛋白受體，PDGF受體， VEGF受體，PsmAr，胞外基質(zhì)蛋白，彈性蛋白，纖連蛋白，層粘連蛋白，α 1_抗胰蛋白酶，組織因子蛋白酶抑制劑，PDKl, GSKl, Bad，胱天蛋白酶-9，F(xiàn)orldiead，幽門螺旋桿菌的抗原，結(jié)核分枝桿菌的抗原，和流感病毒的抗原。會領(lǐng)會此列表絕非窮舉的。在一個實施方案中，所述多特異性配體包含本發(fā)明的抗SA dAb變體和抗TNFRl結(jié)合模塊，例如抗TNFRldAb。任選地，所述配體只具有一個抗TNFRl結(jié)合模塊(例如dAb)以降低受體交聯(lián)的機會。在一個實施方案中，所述抗SAdAb變體是DOM^i-11-3或DOM^i-11_15 或 D0M7h-ll-15sl2P。在一個實施方案中，所述抗TNFRl結(jié)合模塊是W02008149148中披露的 D0Mlh-131-206(通過述及明確將該PCT申請中披露的其氨基酸序列和其核苷酸序列收入本文，就像在本文中明確寫明，并用于本發(fā)明，而且涵蓋可以將此類公開內(nèi)容的任何部分摻入本文中的一項或多項權(quán)利要求)。在一個實施方案中，所述多特異性配體包含 D0Mlh-131-206 的氨基酸序列和 D0M7h-ll_3 或 D0M7h_ll_15 或 D0M7h-ll_15sl2P 的氨基酸序列或由 D0Mlh-131-206 的氨基酸序列和 DOM^i-11-3 或 DOM^i-11-15 或 DOM^i-11-15s 12P 的氨基酸序列組成。
在一個實施方案中，所述抗TNFRl結(jié)合模塊或dAb是共同懸而未決的申請USSN 61/153, 746中披露的任何此類模塊或dAb，通過述及將其公開內(nèi)容收入本文。在一個實施方案中，所述抗 TNFRl 結(jié)合模塊包含與 DOMlh-574-156、D0Mlh_574_72、D0Mlh-574-109、 DOMlh-574-138、DOMlh-574-162或D0Mlh_574_180的氨基酸序列或表3中公開的任何抗 TNFRldAb的氨基酸序列至少95%相同的氨基酸序列。在一個實施方案中，所述多特異性配體包含 DOMlh-574-156 的氨基酸序列和 D0M7h-ll_3 或 D0M7h_ll_15 或 D0M7h-ll_15sl2P 的氨基酸序列或由DOMlh-574-156的氨基酸序列和D0M7h-ll_3或D0M7h_ll_15或 D0M7h-ll-15sl2P的氨基酸序列組成。在一個實施方案中，本發(fā)明的配體是融合蛋白，其包含直接或間接融合至一種或多種多肽的本發(fā)明的變體。例如，所述融合蛋白可以是如W02005/118642中披露的“藥物融合物”(通過述及將其公開內(nèi)容收入本文)，其包含本發(fā)明的變體和該PCT申請中限定的多肽藥物。本文中，“藥物”指任何可施用于個體以經(jīng)由結(jié)合和/或改變個體中生物學(xué)靶分子的功能而產(chǎn)生有益的治療或診斷效果的化合物(例如有機小分子、核酸、多肽)。所述靶分子可以是由個體的基因組編碼的內(nèi)源靶分子(例如由個體的基因組編碼的酶、受體、生長因子、細(xì)胞因子)或由病原體的基因組編碼的外源靶分子(例如由病毒、細(xì)菌、真菌、線蟲或其它病原體的基因組編碼的酶)。適合在包含本發(fā)明抗SA dAb變體的融合蛋白和偶聯(lián)物中使用的藥物披露于W02005/118642和W02006/059106 (通過述及將其整個公開內(nèi)容收入本文，而且包括具體藥物的整個列表，就像在本文中明確寫明此列表，而且涵蓋此類收錄提供具體藥物的公開，用于包括在本文中的權(quán)利要求中)。例如，所述藥物可以是胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)或變體、干擾素α 2b或變體或毒蜥肽_4或變體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供如W02005/118642和W02006/059106中定義和公開的藥物偶聯(lián)物，其中所述偶聯(lián)物包含本發(fā)明的變體。在一個例子中，所述藥物共價連接至所述變體(例如所述變體和所述藥物作為單一多肽的部分而表達(dá))?；蛘?，在一個例子中， 所述藥物與所述變體非共價鍵合或聯(lián)合。所述藥物可以直接地或間接地(例如經(jīng)由合適接頭和/或互補結(jié)合配偶(例如生物素和親合素)的非共價結(jié)合)共價或非共價鍵合至所述變體。當(dāng)采用互補結(jié)合配偶時，結(jié)合配偶之一可以直接地或經(jīng)由合適接頭模塊共價鍵合至所述藥物，而且互補結(jié)合配偶可以直接地或經(jīng)由合適接頭模塊共價鍵合至所述變體。當(dāng)所述藥物是多肽或肽時，所述藥物組合物可以是融合蛋白，其中所述多肽或肽、藥物和所述多肽結(jié)合模塊是連續(xù)多肽鏈的離散部分(模塊)。如本文中描述的，所述多肽結(jié)合模塊和多肽藥物模塊可以經(jīng)由肽鍵直接彼此鍵合，或者經(jīng)由合適氨基酸、或肽或多肽接頭而連接。含有一個本發(fā)明特異性結(jié)合血清清蛋白的單一可變域(單體)變體或超過一個單一可變域(如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯(lián)物、和雙特異性配體)的配體可進(jìn)一步包含一個或多個選自但優(yōu)選不限于標(biāo)記物、標(biāo)簽、另外的單一可變域、dAb、抗體、抗體片段、標(biāo)志物和藥物的實體。這些實體中一個或多個可位于包含單一可變域(免疫球蛋白或非免疫球蛋白單一可變域任一)的配體的COOH末端或N末端或N末端和COOH末端二者。這些實體中一個或多個可位于含有一個單一可變域(單體)或超過一個單一可變域(如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯(lián)物、和雙特異性配體)的配體的特異性結(jié)合血清清蛋白的單一可變域的COOH末端、或N末端、或N末端和COOH末端二者?？晌挥谶@些末端之一或二者的標(biāo)簽的非限制性例子包括HA、his或myc標(biāo)簽。實體(包括一個或多個標(biāo)簽、標(biāo)記物和藥物) 可以如上所述直接地或經(jīng)由接頭結(jié)合至含有一個結(jié)合血清清蛋白的單一可變域(單體)或超過一個單一可變域(如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯(lián)物、和雙特異性配體)的配體。本發(fā)明的一個方面提供融合產(chǎn)物，例如融合蛋白或與肽的融合物或與NCE(新化學(xué)實體)藥物的偶聯(lián)物，它們包含融合或偶聯(lián)(用于NCE)至任何上文所述變體的多肽藥物，任選其中所述變體是DOM^i-11-15或D0Mni-ll-15sl2P(或具有與DOM^i-11_15或 D0M7h-ll-15sl2P的氨基酸序列至少95、96、97、98或99 %相同的氨基酸序列的變體)或 001^1-11-12(或具有與001^1-11-15或001^1-11-155121>的氨基酸序列至少95、96、97、98或 99 %相同的氨基酸序列的變體)。D0M7h-l 1-15、D0M7h_l 1_15S12P和D0M7h_l 1-12在融合或偶聯(lián)至配偶時只給出適度的親和力下降，使它們在融合產(chǎn)物中有用。本發(fā)明提供組合物，其包含本發(fā)明任何方面的變體、融合蛋白、偶聯(lián)物或配體和藥學(xué)可接受稀釋劑、載體、賦形劑或媒介。本文中還涵蓋分離的核酸，其編碼本文中描述的任何變體、融合蛋白、偶聯(lián)物或配體，例如含有一個特異性結(jié)合血清清蛋白或特異性結(jié)合人血清清蛋白和至少一種非人血清清蛋白的本發(fā)明單一可變域(單體)變體或超過一個單一可變域(例如如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯(lián)物、和雙特異性配體)變體的配體或其功能活性片段。本文中還涵蓋載體和/或表達(dá)載體、包含所述載體的宿主細(xì)胞(例如經(jīng)載體轉(zhuǎn)化的植物或動物細(xì)胞和/或細(xì)胞系)、表達(dá)和/或生產(chǎn)由所述載體編碼的一種或多種含有一個特異性結(jié)合血清清蛋白的單一可變域(單體)變體或超過一個單一可變域變體(例如如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯(lián)物、和雙特異性配體)的變體、融合蛋白或配體或其片段的方法，在一些情況中包括培養(yǎng)所述宿主細(xì)胞，使得所述一種或多種變體、融合蛋白或配體或其片段表達(dá)并任選自宿主細(xì)胞培養(yǎng)液回收所述含有一個特異性結(jié)合血清清蛋白的單一可變域(單體)或超過一個單一可變域(例如如本文中定義的多體、融合蛋白、偶聯(lián)物、和雙特異性配體)的配體。 還涵蓋使本文所述配體與血清清蛋白(包括血清清蛋白和/或非人血清清蛋白)和/或血清清蛋白以外的一種或多種靶物(其中所述靶物包括生物學(xué)活性分子，而且包括動物蛋白質(zhì)、上文所列細(xì)胞因子)接觸的方法，而且包括其中所述接觸在體外以及將本文所述任何變體、融合蛋白或配體施用于個體宿主動物或體內(nèi)和/或離體細(xì)胞的方法。優(yōu)選地，施用本文所述包含單一可變域(免疫球蛋白或非免疫球蛋白)針對血清清蛋白和/或非人血清清蛋白，和一種或多種針對血清清蛋白以外的一種或多種靶物的域的配體會延長抗靶物配體的半衰期，包括Τβ和/或終末半衰期。本文中涵蓋編碼變體、融合蛋白或含有單一域的配體或其片段(包括其功能性片段)的核酸分子。本文中涵蓋編碼核酸分子的載體，包括但優(yōu)選不限于表達(dá)載體，正如來自含有一種或多種這些載體的細(xì)胞系或生物體的宿主細(xì)胞。還涵蓋生產(chǎn)任何變體、融合蛋白或配體的方法，包括但優(yōu)選不限于任何上述核酸、載體和宿主細(xì)胞。本發(fā)明的一個方面提供核酸，其包含編碼依照本發(fā)明的變體或本發(fā)明的多特異性配體或本發(fā)明的融合蛋白的核苷酸序列。本發(fā)明的一個方面提供核酸，其包含選自DOM^i-11-3、D0M7h-ll-15, D0M7h-ll-15sl2P、D0M7h_ll_12、D0M7h_ll_18 和 D0M7h_ll_19 的 D0M7h_ll 變體的核苷酸序列或與所述選定序列至少70、75、80、85、90、95、96、97、98或99%相同的核苷酸序列。
本發(fā)明的一個方面提供載體，其包含本發(fā)明的核酸。本發(fā)明的一個方面提供分離的宿主細(xì)胞，其包含所述載體。文庫載體系統(tǒng)、組合單一可變域、雙特異性配體的表征、雙特異性配體的結(jié)構(gòu)、用于構(gòu)建雙特異性配體的支架、抗血清清蛋白dAb和多特異性配體和半衰期延長的配體的用途、及包含抗血清清蛋白dAb的組合物和配制劑的詳情可參考W02008/096158。通過述及將這些公開內(nèi)容收入本文以提供與本發(fā)明(包括本發(fā)明的變體、配體、融合蛋白、偶聯(lián)物、核酸、載體、宿主和組合物)一起使用的指導(dǎo)。不是依照本發(fā)明的DOM^1-H變體序列披露于與本申請同一天提交的、共同懸而未決的題為改良的抗血清清蛋白結(jié)合變體的美國臨時專利申請。通過述及將DOM^1-H變體的這些序列(所述共同懸而未決的申請中的SEQ IDNO 1-10)收入本文，就像在本文中明確寫明。序列表1 :D0M7h-ll變體dAb的氨基酸序列D0M7h-ll-12(SEQ ID NO 1)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll-15(SEQ ID NO 2)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll-18(SEQ ID NO :3)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYHCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll"19(SEQ ID NO :4)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQTGTHPTTFGQGTKVEIKRD0M7h-ll-3(SEQ ID NO :5)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSffYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR
0105]表2 :D0M7h-ll變體dAb的核苷酸序列0106]D0M7h-ll-12(SEQ ID NO6)0107]GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC0108]ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA0109]GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA0110]CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT0111]GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA0112]GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG0113]D0M7h-ll-15(SEQ ID NO7)0114]GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC0115]ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
D0M7h-l1-18(SEQ ID NO8)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC
ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCAAAGCTCCTGATCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACCACTGTGCGCAGGCGGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
D0M7h-l1-19(SEQ ID NO9)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC
ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACGGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGACTGGGACGCATCCCACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
D0M7h-ll-3(SEQ ID NO 10)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC
ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTTGGAATTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA
CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT
GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA
GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG
表3 :抗TNFRldAb的氨基酸序列
> D0Mlh-509(SEQ ID NO11)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYRMHWVRQAPGKSLEWVSSIDTRGSSTYYADPVKGRFT
ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAVTMFSPFFDYWGQGTLVTVSS> D0Mlh-510(SEQ ID NO :12)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADYGMRWVRQAPGKGLEWVSSITRTGRVTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWRNRHGEYLADFDYWGQGTLVTVSS> DOMlh-543(SEQ ID NO :13)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFMRYRMHWVRQAPGKGLEWVSSIDSNGSSTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRTERSPVFDYWGQGTLVTVSS> DOMlh-549(SEQ ID NO :14)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVDYEMHWVRQAPGKGLEWVSSISESGTTTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKRRFSASTFDYWGQGTLVTVSS> D0Mlh-574(SEQ ID NO :15)
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ACAGATTGCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGCACACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-176(SEQ ID NO 301)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTTCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-177(SEQ ID NO : 302)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTGCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-178(SEQ ID NO : 303)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTGTTAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTGCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATCACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGGTGGGCGCCTTTTGAGTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC> D0Mlh-574-179(SEQ ID NO : 304)GAGGTGCAGCTGCTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTTTCAAGTATTCGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACAGATTTCGGATACTGCTGATCGTAGATACTACGATGACGCGGTGAAGGGCCGGTTCACCATCACCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGATATATACG GGTCGTTGGGAGCCTTTTGTCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC表5 抗血清清蛋白dAb(D0M7h)融合物(在大鼠研究中使用)_D0M7h-14/毒蜥肽_4融合物 DMS編號7138氨基酸序列(SEQID NO 305)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SV⑶RVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 306)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-14_10/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7139氨基酸序列(SEQID NO 307)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA QGLRHPKTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 308)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-14_18/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7140氨基酸序列(SEQID NO 309)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA QGLMKPMTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 310)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTCTTATGAAGCCTATGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-14_19/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7141氨 基酸序列(SEQID NO 311)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SV⑶RVTISCRASQWIGSQLSWYQQKPGEAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGAALPRTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 312)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTG GTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCTCTTGCCGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGGAAGCCCCTAAG CTCCTGATCATGTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTGCGGCGTTGCCTAGGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-ll/毒蜥肽_4融合物 DMS編號7142氨基酸序列(SEQID NO 313)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA
svgdrvtitcrasrpigttlswyqqkpgkapklliwfgsrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyca
QAGTHPTTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 314)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCTGGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-ll_12/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7147氨基酸序列(SEQID NO 315)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCA QAGTHPTTFGQGTKVEIKR核苷酸序列(SEQID NO 316)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCTTGTTTGGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7h-ll_15/毒蜥肽-4 融合物 DMS 編號 7143氨基酸序列(SEQID NO 317)HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLT!SSLQPEDFATYYCA
核苷酸序列(SEQID NO 318)CATGGTGAAGGAACATTTACCAGTGACTTGTCAAAACAGATGGAAGAGGAGGCAGTGCGGTTATTTATT GAGTGGCTTAAGAACGGAGGACCAAGTAGCGGGGCACCTCCGCCATCGGGTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGG CAGCGGCGGTGGCGGGTCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCA CCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAG CTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGA CGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGD0M7hl4-10/G4SC-NCE 融合物編碼D0M7hl4-10/G4SC 的氨基酸序列(SEQ ID NO 319)DIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRGGGGSCC端半胱氨酸可連接至新的化學(xué)實體(藥學(xué)化學(xué)化合物，NCE)，例如使用馬來酰亞胺連接。編碼D0M7hl4-10/G4SC的核苷酸序列(SEQ ID NO 320)GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGC CGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCAT GTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGGGTGGCGGAGGGGGTTCCTGTD0M7hl4-10/TVAAPSC 融合物氨基酸序列(SEQID NO 321)DIQMTQSPSSLSASV⑶RVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRTVAAPSCC端半胱氨酸可連接至新的化學(xué)實體(藥學(xué)化學(xué)化合物，NCE)，例如使用馬來酰亞胺連接。核苷酸序列(SEQID NO 322)GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGC CGGGCAAGTCAGTGGATTGGGTCTCAGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCAT GTGGCGTTCCTCGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCTCAGGGTTTGAGGCATCCTAAGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGACCGTCGCTGCTCCATCTTGT(在小鼠研究中使用)_D0M7h-ll/D0Mlm-21-23 融合物 DMS 編號 5515氨基酸序列(SEQID NO 323)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKR
氨基酸加核苷酸加myc標(biāo)簽序列(SEQ ID NO 324) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIWFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN核苷酸序列(SEQID NO 325)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGG核苷酸加myc標(biāo)簽序列(SEQ ID NO 326)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTGGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAAD0M7h-ll-12/D0Mlm-21-23 融合物 DMS 編號 5516氨基酸序列(SEQID NO 327)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKR氨基酸加核苷酸加myc標(biāo)簽序列(SEQ ID NO 328)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILFGSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN核苷酸序列(SEQID NO 329)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTA ATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGG核苷酸加myc標(biāo)簽序列(SEQ ID NO 330)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTGTTT GGTTCCCGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAAD0M7h-ll-15/D0Mlm-21-23 融合物 DMS 編號 5517氨基酸序列(SEQID NO 331)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSffYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKR氨基酸加核苷酸加myc標(biāo)簽序列(SEQ ID NO 332)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYSMGWLRQAPGKGLEWVSRIDSYGRGTYYEDPVKGRFS ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKISQFGSNAFDYWGQGTQVTVSSASTSGPSDIQMTQSPSSLSASV⑶RV TITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPT TFGQGTKVEIKRAAAEQKLISEEDLN核苷酸序列(SEQID NO 333)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCT TTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGG
核苷酸加myc標(biāo)簽序列(SEQ ID NO 334)GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCA GCCTCCGGATTCACCTTTAATAGGTATAGTATGGGGTGGCTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTC ACGGATTGATTCTTATGGTCGTGGTACATACTACGAAGACCCCGTGAAGGGCCGGTTCAGCATCTCCCGCGACAATT CCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCCGTATATTACTGTGCGAAAATTTCT CAGTTTGGGTCAAATGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCAGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAGTGGTCC ATCGGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGG CAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCT TTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAG CAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGGA CCAAGGTGGAAATCAAACGGGCGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATTAA若此表中指示帶myc標(biāo)簽的分子，這是實施例中的PK研究中使用的型式。若給出不帶myc標(biāo)簽的序列，實施例中的PK研究不是用帶myc標(biāo)簽的材料進(jìn)行的，即該研究是用所示不帶標(biāo)簽的構(gòu)建物進(jìn)行的。實驗實驗部分中的所有編號方式依照Kabat (Kabat, E. A. National Institutes of Health(US)& Columbia UniVersity. Sequences of proteins of immunological interst, edn 5 (US Dept. Of Health and Human Services Public Health Service, National Institues of Health，Bethesda，MD，1991))。描述D0M7h_ll和D0M7h_14變體的衍生。D0M7h_14變體不是依照本發(fā)明的。實施例1 :Vk親和力成熟選擇HSA (人血清清蛋白)和RSA (大鼠血清清蛋白)抗原得自Sigma (基本上沒有脂肪酸， 99% (瓊脂糖凝膠電泳)，凍干粉目錄號分別為A3782和A6414)使用EZ Link Sulfo-NHS-SS-生物素(Pierce，目錄號21331)生成上述兩種抗原的生物素化產(chǎn)物。通過使樣品兩次穿過PDlO脫鹽柱，接著于4°C針對1000倍過量體積的 PBS透析過夜，清除游離生物素試劑。通過質(zhì)譜術(shù)測試所得產(chǎn)物，并觀察到1-2個生物素每個分子。親和力成熟文庫使用D0M7h-ll 和 D0M7h_14 親本 dAb(D0M7h_ll 和 D0M7h_14 的序列參見 W02008/096158)創(chuàng)建了錯誤傾向和⑶R文庫二者。⑶R文庫是在pD0M4載體中生成的，而錯誤傾向文庫是在PD0M33載體中生成的(以容許在有或無蛋白酶處理的情況下進(jìn)行選擇)。 載體pD0M4AFd噬菌體載體的一種衍生物，其中基因III信號肽序列用酵母糖脂錨定表面蛋白(GAS)信號肽替換。它還含有前導(dǎo)序列和基因III之間的c-myc標(biāo)簽，使得基因III回到讀框中。此前導(dǎo)序列在噬菌體展示載體中以及在其它原核表達(dá)載體中都能較好發(fā)揮功能，而且能普遍使用。PD0M33是pD0M4載體的一種修飾型式，其中消除了 c-myc標(biāo)簽，使得 dAb-噬菌體融合物對蛋白酶胰蛋白酶有抗性。這容許在噬菌體選擇中使用胰蛋白酶以選擇對蛋白酶更穩(wěn)定的dAb (參見W02008149143)。 對于錯誤傾向成熟文庫，使用GENEMORPH Π隨機誘變試劑盒(隨機、唯一誘變試劑盒，Stratagene)，通過PCR擴(kuò)增編碼要成熟的dAb的質(zhì)粒DNA。產(chǎn)物用SalI和Not I消化，并與經(jīng)過切割的噬菌體載體PD0M33 —起用于連接反應(yīng)。對于CDR文庫，使用含有NNK或NNS密碼子的簡并寡核苷酸實施PCR反應(yīng)以使要親和力成熟的dAb中的所需位置多樣化。然后使用裝配PCR來生成全長多樣化插入物。將插入物用SalI和Not I消化，并與用于多殘基誘變的pD0M4和用于單殘基誘變的pD0M5 — 起用于連接反應(yīng)。PD0M5載體是一種基于pUCl 19的表達(dá)載體，其中蛋白質(zhì)表達(dá)由LacZ啟動子驅(qū)動。GASl前導(dǎo)序列(參見WO 2005/093074)確保分離的可溶性dAb分泌入大腸桿菌的周質(zhì)和培養(yǎng)物上清液中。在此載體中Sall/NotI克隆dAb，在dAb的C末端附加myc標(biāo)簽。 使用SalI和Not I的此方案導(dǎo)致在N末端包括ST氨基酸序列。然后通過電穿孔使用通過任一方法生成的連接體系來轉(zhuǎn)化大腸桿菌菌株TB1，并將經(jīng)過轉(zhuǎn)化的細(xì)胞在含有15μ g/ml四環(huán)素的2xTY瓊脂上涂板，產(chǎn)生> 5 X IO7個克隆的庫容量。錯誤傾向文庫具有下述平均突變率和容量D0M7h_ll (2. 5處突變每個dAb)，容量6· Ix 108，D0M7h-14(2. 9 處突變每個 dAb)，容量5. 4x IO8。每個⑶R文庫具有四處氨基酸多樣性。生成了⑶R 1和3的各兩個文庫，和⑶R2 的一個文庫。每個文庫內(nèi)多樣化的位置如下(基于VK虛擬DPK9序列的氨基酸)
庫容量 D0M7h-ll DOM7h-14
1-Q27,S28, S30, S31(CDRl)8.8 χ IO7 5.8 χ IO7
2-S30,S31, Υ32, N34(CDR1)4.6 χ IO8 4.2 χ IO8
3-Υ49,Α50, Α51, S53(CDR2)3.9 χ IO8 2.4 χ IO8
4-Q89,S91, Υ92, S93(CDR3)1.8 χ IO8 2.5 χ IO8
5-Υ92,Υ93, Τ94, N96(CDR3)4.0 χ IO8 3.3 χ IO8實施例2 選擇策略采用三種噬菌體選擇策略來進(jìn)行V κ AlbudAb (抗血清清蛋白dAb)親和力成熟1)只針對HSA的選擇進(jìn)行了三輪針對HSA的選擇。選擇錯誤傾向文庫和每個CDR文庫作為所有輪次中的個體集合。第一輪選擇針對以lmg/ml被動包被到免疫管上的HSA實施。第2輪針對 IOOnM HSA實，而第3輪針對IOnM (CDR選擇)或20或IOOnM (錯誤傾向選擇)HSA，二者均為可溶性選擇，接著是錯誤傾向文庫針對1.5nM HSA的第四輪選擇，是可溶性選擇。用0. IM 甘氨酸pH 2.0洗脫錯誤傾向文庫，之后用IM Tris pH 8.0中和，而用lmg/ml胰蛋白酶洗脫CDR文庫，之后感染入對數(shù)期TGl細(xì)胞中。將每種選擇的第三輪亞克隆入PD0M5中進(jìn)行篩選?？扇苄赃x擇使用生物素化HSA。2)針對HSA的胰蛋白酶選擇為了選擇具有與親本克隆相比升高的蛋白酶抗性和潛在改良生物物理學(xué)特性的 dAb，在噬菌體選擇中使用胰蛋白酶(參見W02008149143)。針對HSA實施了四輪選擇。錯誤傾向文庫的第一輪選擇針對以lmg/ml被動包被的HSA在無胰蛋白酶的情況下實施；第二輪針對以lmg/ml被動包被的HSA，有20μ g/ml胰蛋白酶，37°C，1小時；第三輪選擇通過可溶性選擇使用生物素化HSA針對IOOnM HSA在有20 μ g/ml或100 μ g/ml胰蛋白酶的情況下于37°C實施1小時。最后一輪選擇通過可溶性選擇使用生物素化HSA針對IOOnM HSA在有100 μ g/ ml胰蛋白酶的情況下于37°C實施過夜。3)針對HSA (第1輪)和RSA (第2-4輪)的交叉選擇第一輪選擇針對lmg/ml被動包被的HSA或1 μ M HSA(可溶性選擇)進(jìn)行，接著是下面三輪針對生物素化RSA的可溶性選擇，濃度為第1輪1 μ Μ、第2輪lOOnm、和第3輪 20nM、10nM 或 InM。篩選策略和親和力測定在每種情況中，在選擇后，使用QIAfilter midipr印試劑盒(Qiagen)制備來自適宜輪次選擇的噬菌體DNA集合，使用限制酶SalI和NotI消化DNA，并將富集的V基因連接入pD0M5的相應(yīng)位點中，pD0M5是表達(dá)帶myc標(biāo)簽的dAb的可溶性表達(dá)載體(參見PCT/ EP2008/067789)。使用經(jīng)過連接的DNA來電轉(zhuǎn)化大腸桿菌HB 2151細(xì)胞，然后在含有抗生素羧芐青霉素的瓊脂板上培養(yǎng)過夜。多所得菌落個別評估抗原結(jié)合。在每種情況中，通過BIAcore (表面等離振子共振)對至少96個克隆測試對HSA、CSA(獼猴血清清蛋白)、 MSA (小鼠血清清蛋白)和RSA的結(jié)合。MSA抗原得自Sigma (基本上沒有脂肪酸， 99 % (瓊脂糖凝膠電泳)，凍干粉目錄號A3559)，并使用prometic藍(lán)樹脂(Amersham)自獼猴血清清蛋白純化CSA。在96孔板中在ONEX培養(yǎng)基(Novagen)中在細(xì)菌培養(yǎng)中于37°C生產(chǎn)可溶性dAb片段過夜。將含有可溶性dAb的培養(yǎng)物上清液離心，并通過BIAcore分析對高密度HSA、CSA、MSA和RSA CM5芯片的結(jié)合。通過解離速率篩選發(fā)現(xiàn)克隆結(jié)合所有這些物種的血清清蛋白。對克隆測序，揭示了唯一的dAb序列。所選克隆對親本的最低同一性(在氨基酸水平)是97. 2% (D0M7h-ll-3 97. 2%, D0M7h-ll-12 98. 2%, D0M7hll-15 96. 3%, D0M7h-ll-18 98. 2%, D0M7h-ll-19 97. 2% )所選克隆對親本的最低同一性(在氨基酸水平)是96. 3% (D0M7h-14-10
96.3%, D0M7h-14-18 96. 3%, D0M7h_14_19 98. 2%, D0M7h_14_28 99. 1%, D0M7h_14_36
97.2% )在2. 5L搖瓶中在Onex培養(yǎng)基中作為細(xì)菌上清液于30°C以250rpm表達(dá)唯一 dAb 48小時。通過吸收至蛋白L瓊脂糖，接著用IOmM甘氨酸pH2.0洗脫，自培養(yǎng)液純化dAb。使用純化的蛋白質(zhì)在3個濃度1μΜ、500ηΜ和50ηΜ通過BIAcore確認(rèn)了對HSA、CSA、MSA和RSA 的結(jié)合。為了測定AlbudAb對每種血清清蛋白的結(jié)合親和力(KD)，通過BIAcore在5000nM 至 39nM 的清蛋白濃度范圍(5000nM，2500nM, 1250nM, 625nM, 312nM, 156nM, 78nM, 39nM)上分析了純化的dAb。表權(quán)利要求
1.D0M7h-ll的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體(DOM^i-Il如圖1所示)，其中所述變體與DOM^1-Il相比包含F(xiàn)W2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照 Kabat)中的至少一處突變，且其中所述變體與DOM^1-Il的氨基酸序列相比具有2至8處變化。
2.權(quán)利要求1的變體，其中位置49(依照Kakit)是Leu。
3.權(quán)利要求1或2的變體，其中位置50(依照Kakit)是Ala或Trp。
4.權(quán)利要求1、2或3的變體，其中位置51(依照Kakit)是Phe或Asn。
5.權(quán)利要求1的變體，其中所述變體包含與選自DOM^i-11-3(SEQ ID NO 5)、 D0M7h-l 1-15 (SEQ ID NO :2)、D0M7h_ll_12 (SEQ ID NO :1)和 D0M7h_ll_19 (SEQ ID NO :4) 的單一可變域的氨基酸序列相同或與所選的氨基酸序列相比具有多至4處變化的氨基酸序列，前提是所述變體的氨基酸序列具有FW2/CDR2接點中的至少一處突變，所述突變?nèi)鐧?quán)利要求1至4任一項限定的。
6.權(quán)利要求1的變體，其中所述變體包含與DOM^i-11-15S12P(SEQID NO :414)的氨基酸序列相同或與DOM^1-11-15S12P的氨基酸序列相比具有多至4處變化的氨基酸序列，前提是所述變體的氨基酸序列具有FW2/CDR2接點中的至少一處突變，所述突變?nèi)鐧?quán)利要求1至 4任一項中限定的。
7.DOM^1-Il的抗血清清蛋白(SA)免疫球蛋白單一可變域變體，其中所述變體與 D0M7h-ll(如圖1所示)相比包含位置32 (編號方式依照Kakit)處的Met，且其中所述變體與DOM^1-Il的氨基酸序列相比具有0至4處別的變化。
8.權(quán)利要求7的變體，其中所述變體與DOM^1-11(如圖1所示)相比包含F(xiàn)W2/⑶R2接點(位置49至51，編號方式依照Kabat)中的至少一處突變。
9.權(quán)利要求7的變體，其中所述變體與DOM^1-IK如圖1所示)相比包含至少一處突變，所述突變選自下述位置49 = L，位置50 = A或W，位置51 = F或N，位置87 = H，和位置91 = T0
10.權(quán)利要求7的變體，其中所述變體包含與選自D0M^i-ll-12(SEQID NO :1)、 D0M7h-ll-15(SEQ ID NO :2)、D0M7h_ll_18 (SEQ ID NO :3)和 D0M7h_ll_19 (SEQ ID NO :4) 的單一可變域的氨基酸序列相同或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化的氨基酸序列，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置32處的Met。
11.權(quán)利要求7的變體，其中所述變體包含與DOM^i-11-15S12P(SEQID NO :414)的氨基酸序列相同或與所選氨基酸序列相比具有多至4處變化的氨基酸序列，前提是所述變體的氨基酸序列具有位置32處的Met。
12.前述權(quán)利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約0.1至約ΙΟΟΟΟηΜ、任選約1 至約6000ΠΜ的解離常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合人SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
13.前述權(quán)利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約1. 10_4至約0. lsec—1、任選約3x 10_4至約0. Isec-1的解離速率常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合人SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
14.前述權(quán)利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約hIO6至約Ix IO4M4sec^ 任選約Ix IO6至約h IO4M-1Sec-1的結(jié)合速率常數(shù)(Ka)特異性結(jié)合人SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
15.前述權(quán)利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約0.1至約ΙΟΟΟΟηΜ、任選約1 至約6000ΠΜ的解離常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合獼猴SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
16.前述權(quán)利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約1. 10_4至約0. lsec—1、任選約3x 10_4至約0. Isec-1的解離速率常數(shù)(Kd)特異性結(jié)合獼猴SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
17.前述權(quán)利要求任一項的變體，其中所述變體包含以約hIO6至約Ix IO4M4sec^ 任選約Ix IO6至約切ΙΟ &Ρ的結(jié)合速率常數(shù)(Ka)特異性結(jié)合獼猴SA的結(jié)合位點，如通過表面等離振子共振測定的。
18.一種多特異性配體，其包含前述權(quán)利要求任一項的抗SA變體和特異性結(jié)合SA以外的靶抗原的結(jié)合模塊。
19.權(quán)利要求1至17任一項的抗SA變體單一可變域，其中所述可變域偶聯(lián)至藥物(任選 NCE 藥物)，任選其中所選變體是 D0M7h-ll-15(SEQ ID NO 2)、D0M7h-ll_15sl2P(SEQ ID NO 414)或D0M7h-ll-12(SEQ ID NO :1)。
20.一種融合蛋白，包含與依照權(quán)利要求1至17任一項的變體融合的多肽或肽藥物， 任選其中所選變體是 D0M7h-l 1-15 (SEQ ID NO :2)、D0M7h-ll_15sl2P(SEQ ID NO :414)或 D0M7h-ll-12(SEQ ID NO :1)。
21.依照權(quán)利要求20的融合蛋白，其中所述融合蛋白在所述變體和所述藥物之間包含接頭(例如含氨基酸序列TVA的接頭，任選TVAAPS)。
22.—種組合物，其包含前述權(quán)利要求任一項的變體、融合蛋白或配體和藥學(xué)可接受稀釋劑、載體、賦形劑或媒介。
23.一種核酸，其包含編碼依照權(quán)利要求1至17任一項的變體或權(quán)利要求18的多特異性配體或權(quán)利要求20或21的融合蛋白的核苷酸序列。
24.一種核酸，其包含選自 D0M7h-ll-3(SEQ ID NO :5)、D0M7h_ll_15 (SEQ ID NO :2)、 D0M7h-l 1-12 (SEQ ID NO :1)、D0M7h-ll_18 (SEQ ID NO :3)和 D0M7h-ll_19 (SEQ ID NO :4)的核苷酸序列的DOM^1-Il變體核苷酸序列或與所述選定序列至少80%相同的核苷酸序列。
25.一種核酸，其包含DOM^1-11-15S12P(SEQ ID NO :414)的核苷酸序列或與所述選定序列至少80%相同的核苷酸序列。
26.—種載體，其包含權(quán)利要求23J4或25的核酸。
27.一種分離的宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求沈的載體。
28.—種在患者中治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括將至少一劑依照權(quán)利要求1至 22任一項的變體施用于所述患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗血清清蛋白免疫球蛋白單一可變域DOM7h-11的改良變體，以及包含此類變體的配體和藥物偶聯(lián)物、組合物、核酸、載體和宿主。
文檔編號C07K16/18GK102405233SQ201080017241
公開日2012年4月4日 申請日期2010年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者C.埃尼弗, C.普盧默, E.德安格里斯, O.舍恩, 劉海群 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司