專(zhuān)利名稱(chēng)：用于f-18標(biāo)記的pet示蹤劑的新前體分子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合作為用于制備一些F-18標(biāo)記的正電子成像術(shù)(PET)示蹤劑的前體的新化合物。而且，本發(fā)明涉及此類(lèi)前體分子的制備以及涉及通過(guò)此類(lèi)前體的F-18標(biāo)記來(lái)制備PET示蹤劑。
背景技術(shù)：
分子成像具有比腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)和心臟病學(xué)領(lǐng)域中的大多數(shù)傳統(tǒng)方法更早地檢測(cè)疾病進(jìn)展或治療效果的潛力。在諸如光學(xué)成像、MRI、SPECT和PET的幾種已開(kāi)發(fā)的有希望的分子成像技術(shù)中，PET由于其高靈敏性和提供定量和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的能力而對(duì)藥物開(kāi)發(fā)特別有用。例如，正電子發(fā)射同位素包括碳、碘、氟、氮和氧。這些同位素可以代替靶化合物中它們的非放射性對(duì)應(yīng)物以產(chǎn)生發(fā)揮生物學(xué)功能并且在化學(xué)上等同于原始分子的用于PET 成像的示蹤劑，或者可連接所述對(duì)應(yīng)物以提供各個(gè)母效應(yīng)分子的類(lèi)似物。在這些同位素中， 18F由于其相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期(IlOmin)而是最方便的標(biāo)記同位素，其允許制備診斷示蹤劑和生化過(guò)程的后續(xù)研究。此外，18F的低β +能量(634keV)也是有利的。親核的芳香族和脂肪族[18F]-氟-氟化反應(yīng)對(duì)于[18F]-氟標(biāo)記的放射性藥物非常重要，此[18F]-氟標(biāo)記的放射性藥物用作靶向和可視化諸如實(shí)體瘤或腦疾病的疾病的體內(nèi)顯像劑。使用[18F]-氟標(biāo)記的放射性藥物的非常重要技術(shù)目標(biāo)是放射性化合物的快速制備和給藥。單胺氧化酶(MAO，EC, 1. 4. 3. 4)是一類(lèi)獨(dú)特的胺氧化酶。MAO以?xún)煞N形式存在 MAO A 和 MAO B (Med. Res. Rev. 1984，4，323-358)。已經(jīng)報(bào)道了與配體復(fù)合的 MAO A 和 MAO B 的晶體結(jié)構(gòu)(J. Med. Chem. 2004，47，1767-1774 和 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005，102， 12684-12689)。已經(jīng)鑒定和研究了對(duì)任何同工酶具有選擇性的抑制劑(如J. Med. Chem. 2004，47， 1767-1774 和 Proc. Nat. Acad. ki.USA，2005，102，12684-U689)。得普尼林(A) (Biochem Pharmacol. 1972，5，393-408)和氯吉蘭(B)是單胺氧化酶的強(qiáng)效抑制劑，其誘導(dǎo)此酶的不可逆抑制。得普尼林的L-異構(gòu)體(C)是比D-異構(gòu)體更強(qiáng)效的抑制劑。
權(quán)利要求
1.通式II的化合物，包括所述化合物的所有立體異構(gòu)形式，及其與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的任何合適的鹽、酯、復(fù)合物或溶劑合物，其中W選自包括-C(U1) (U2) -C E CH和環(huán)丙基的組，U1和U2獨(dú)立地選自氫和氘； A選自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、(C1-Cltl)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的組； R1選自(C「C6)-烷基； R2為離去基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為2-丙炔基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為Cl。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為苯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為2-丙炔基，R1為甲基，R2為Cl，并且A為苯基。
7.靶向合成如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，A ^Y NI2 I1R2 R所述方法包括使式Ia或IIa的化合物與合適的試劑反應(yīng)以將式Ia或IIa的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，R1^OHIaMa其中W選自包括-C(U1) (U2) -C E CH和環(huán)丙基的組，U1和U2獨(dú)立地選自氫和氘； A選自包括取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、(C1-Cltl)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基的組； R1選自(C「C6)-烷基； R2為離去基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中W為2-丙炔基。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中A為苯基。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R1為甲基。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R2為Cl。
12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中W為2-丙炔基，R1為甲基，R2為Cl，并且A為苯基。
13.合成式If的化合物的方法，
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中W為2-丙炔基。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中A為苯基。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中R1為甲基。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中R2為Cl。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中W為2-丙炔基，為甲基，R2為Cl，R1為甲基并且A為苯基。
19.如權(quán)利要求12所述的方法，其中在將反應(yīng)混合物在較低溫度下孵育后，將所述反應(yīng)混合物加熱至70°C至130°C的溫度。
20.試劑盒，包含密封小瓶，所述小瓶含有如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合作為用于制備一些F-18標(biāo)記的正電子成像術(shù)(PET)示蹤劑的前體的新化合物。而且，本發(fā)明涉及此類(lèi)前體分子的制備以及涉及通過(guò)此類(lèi)前體的F-18標(biāo)記來(lái)制備PET示蹤劑。
文檔編號(hào)C07C309/66GK102414163SQ201080017908
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者G·克特紹, L·萊曼, S·納吉, S·西格爾, T·海因里希 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司