專利名稱：作為緩激肽b1拮抗劑的化合物的制作方法
作為緩激肽B1拮抗劑的化合物本發(fā)明涉及通式I化合物
權(quán)利要求
1.
2.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1中所定義，且 R1表示(a)Cp6-烷基，其任選被基團R1·1取代，(b)C1^3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，(c)C3_6-環(huán)烷基，其任選被基團R12取代，其中-CH2-單元可被-C(O)-基團置換，(d)苯基，其任選被1、2或3個基團R13取代，(e)5-元雜芳基，其任選被1、2或3個基團R14取代，其含有至少一個N、0或S原子，且其任選另外含有1、2或3個N-原子，(f)6-元雜芳基，其任選被1或2個基團R14取代，其含有1、2或3個N-原子，(g)9-元或10-元元雜芳基，其任選被1或2個基團R1·4取代，其含有1、2或3個N-原子，(h)5-或6-元雜環(huán)基團，其任選被1或2個基團R14取代，其中-CH2-單元可被-C(O)-基團置換， ⑴-O-R1.1. S 或 (J)-NRLL3RLL4,Rl 1 表示-CN、C3_6-環(huán)烷基、-OR1' l 1、-NRll3Rl l4, R111表示(a)H，(b)C1^4-烷基，(C)Cp3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代， R114互相獨立地表示(a)H，(b)C1^4-烷基，(c)C3_6-環(huán)烷基，或Rl 1 3與R1·1 4和它們所連接的N原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其可另外含有一個選自 N、0及S的雜原子，或R12 表示鹵素、-NO2、-CN、-OH、-O-CH3 或苯基， R13互相獨立地表示(a)鹵素、-NO2、-CN、-OR1.L\ C1^6-烷基，或(b)C1^3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，R14互相獨立地表示(a)鹵素、-NO2、-CN、-ORl1 1、-NRl 1 3Rl l 4、-N (Rl 4 -C (0) -C1^4-烷基、CV6-烷基，或(b)C1^3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，及R141表示H或Cy-烷基，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
3.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1中所定義，且 R1表示(a)Cp6-烷基，其任選被基團R1·1取代，(b)苯基，其任選被1、2或3個基團R13取代，(c)5-元雜芳基，其任選被1、2或3個基團R14取代，其含有至少一個N、0或S原子，且其任選另外含有1、2或3個N-原子，(d)6-元雜芳基，其任選被1或2個基團R14取代，其含有1、2或3個N-原子，(e)9-元或10-元元雜芳基，其任選被1或2個基團R1·4取代，其含有1、2或3個N-原子，(f)5_或6-元雜環(huán)基團，其任選被1或2個基團R14取代，其中-CH2-單元可被-C(O)-基團置換，Rl 1 表示-CN、C3_6-環(huán)烷基、-OH、-OCH3> -NH2, -NHCH3> -N(CH3)2,R13互相獨立地表示(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1^6-烷基，或(b)C1^3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，及R14互相獨立地表示(a)F、Cl、Br、-OH、_0CH3、-NH2, -NHCH3> -N(CH3) 2、_NHC2_3-烷基、_N(C2_3_ 烷基)2、-NH-C (0) -Ch-烷基、CV6-烷基，或(b)C1^3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽，特別是其與有機或無機酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1中所定義，且R1表示(a)Cp6-烷基，其任選被基團R1·1取代，(b)苯基，其任選被1、2或3個基團R13取代，(c)5-元雜芳基，其任選被1、2或3個基團R14取代，其選自
5.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1中所定義，且 R1選自
6.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1中所定義，且 R1選自
7.η表示數(shù)字0、1或2之-R2表示 (a) H，(b) C1^4-烷基，R3與R4和它們所結(jié)合的碳原子一起表示C3_6-亞環(huán)烷基，其任選被基團R31取代，其中-CH2-單元可被雜原子0、N、S或被基團CO、SO或置換， R3·1 表示 H、-0H, R5表示(a)H，(b)C1^4-烷基，(C)Cp3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，R6互相獨立地表示(a)H、鹵素、-CN、-OH、C1-J5-烷基、C3_7-環(huán)烷基、-O-C1^4-烷基、-O-CF3、-0_C3_6-環(huán)烷基、-N (C1^3-烷基)2、-C (0) -NH2、- (SO2) NH2、-SO2-C1^3-烷基，或(b)C1^3-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被1、2或3個氟原子取代，R7表示(&)!1、鹵素、-^-0!1，(b)C1^6-烷基，(c)C1^3-烷基或-O-Ch-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被 1、2或3個氟原子取代，(d)C3_7-環(huán)烷基， (G)-O-C1^6-烷基，(f)-o-c3_7-環(huán)烷基，(g)-NH2、-NH (Ch-烷基)、-N (Ch-烷基)2，(h)-C(O)-R71, "Ci-4-燒基，R7·1 表示-NH2、-OH、-O-Cb-烷基， R8表示H、鹵素、Ch-烷基， R9表示(&)!1、鹵素、-^-0!1，(b)C1^6-烷基，(c)C1^3-烷基或-O-Ch-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被 1、2或3個氟原子取代，(d)C3_7-環(huán)烷基，(e)C2_4-炔基， (D-O-C1^6-烷基，(g)-0-C3_7-環(huán)烷基，(h)-NH2、-NH (C1^3-烷基)、-N (C1^3-烷基)2，(i)-C(O)-R91,(j)-s-"Ci-4~ 焼基、"SO-C^4-焼基、-SO2-C^4-焼基，R9·1 表示-NH2、-OH、-O-Cb-烷基， R10表示H、鹵素、CV4-烷基， R11表示(&)!1、鹵素、-^-0!1，(b)C1^6-烷基，(c)C1^3-烷基或-O-Ch-烷基，其中各亞甲基可被1或2個氟原子取代，且各甲基可被 1、2或3個氟原子取代，(d)C3_7-環(huán)烷基， (G)-O-C1^6-烷基，(f)-o-c3_7-環(huán)烷基，(g)-NH2、-NH (Ch-烷基)、-N (Ch-烷基)2，(h)-C(O)-R11.1,(i)"S-C^3-焼基，R11-1 表示-NH2、-oh、-O-CV8-烷基，且X互相獨立地表示C-R6或N，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
8.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所定義，且R2表示H或CH3,其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
9.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中所定義，且R2表示H，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
10.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中所定義，且R3與R4和它們所結(jié)合的碳原子一起表示C3_6-亞環(huán)烷基，其中-CH2-單元可被氧原子置換，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
11.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、η及X均如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中所定義，且R3與R4和它們所結(jié)合的碳原子一起表示選自以下的基團
12.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1HmmcU1^n及X均如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中所定義，且R5表示H或CH3,其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
13.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1HmmcU1^n及X均如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中所定義，且R6表示H、F、Cl或甲基，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
14.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R1Hm^及X均如權(quán)利要求1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 中所定義，且R7 表示 H、F、Cl、Br、_CN、C1^4-烷基、CF3> CHF2, R8表示H，R9 表示 F、Cl、Br、CV4-烷基、-O-C1^4-烷基、-S-C1^4-烷基， R10表示H，且R11 表示 F、Cl、Br、-CN、C1^4-烷基、CF3 或 CHF2, 其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物和鹽。
15.通式Ia化合物，
16.如權(quán)利要求14的通式Ia化合物，
17.如權(quán)利要求14的通式Ia化合物，其中 R1表示選自以下的基團
18.如權(quán)利要求15的通式Ia化合物，其中 R1表示選自以下的基團
19.通式Λ化合物
20.如權(quán)利要求17的通式Λ化合物，其中 R1表示(a)Cp6-烷基，其任選被基團R1·1取代，(b)苯基，其任選被1、2或3個基團R13取代，(c)5-元雜芳基，其任選被1、2或3個基團R14取代，其選自
21.如權(quán)利要求17的通式Λ化合物，其中 R1表示選自以下的基團
22.如權(quán)利要求19的通式ft化合物，其中 R1表示選自以下的基團
23.通式Ic化合物，
24.如權(quán)利要求20的通式Ic化合物，其中 R1表示(a)Cp6-烷基，其任選被基團R1·1取代，(b)苯基，其任選被1、2或3個基團R13取代，(c)5-元雜芳基，其任選被1、2或3個基團R1' 取代，其選自 N-N
25.如權(quán)利要求20的通式Ic化合物，其中 R1表示選自以下的基團
26.如權(quán)利要求23的通式Ic化合物，其中 R1表示選自以下的基團
27.通式Id化合物，
28.如權(quán)利要求1的通式I化合物，其為下列化合物
29.如權(quán)利要求1至觀中任一項的化合物與無機或有機酸或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
30.藥物，其含有如權(quán)利要求1至28中任一項的化合物，或如權(quán)利要求四的生理學(xué)上可接受的鹽，任選地以及一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
31.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、觀或四中任一項的通式I化合物，其用作藥物。
32.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28或四中任一項的通式I化合物，其用于制備用于急性與預(yù)防性治療急性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎性/疼痛受體所介導(dǎo)的疼痛、腫瘤疼痛及頭痛疾病的藥物。
33.如權(quán)利要求1至M中任一項的化合物在制備用于急性與預(yù)防性治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
34.一種制備如權(quán)利要求30的藥物的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1至四中任一項的化合物通過非化學(xué)方法摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及X均如下文所述定義，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物以及鹽，特別是其與有機或無機酸或堿形成的具有有價值的性質(zhì)的生理學(xué)上可接受的鹽，及其制備，涉及含有藥理學(xué)上有效化合物的藥物，及其制備及其用途。
文檔編號C07D233/90GK102414177SQ201080018380
公開日2012年4月11日 申請日期2010年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者A.塞西, A.舒勒-梅茲, D.韋登梅耶, H.普里普克, H.杜茲, I.科內(nèi)茲基, J.馬克, N.豪伊爾, R.沃爾特 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司