專利名稱：用于調(diào)控視磺醇與視黃醇結(jié)合蛋白4(rbp4)結(jié)合的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于調(diào)控視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)結(jié)合的組合物和方法。
背景技術(shù)：
維生素A及其各種代謝物在生理學(xué)中起著各種各樣的作用。例如，維生素A缺乏是兒童失明的主要原因。器官和組織如眼睛中維生素A的水平過高也可能在包括黃斑變性在內(nèi)的許多視網(wǎng)膜疾病中造成失明。年齡相關(guān)性黃斑變性或營養(yǎng)不良導(dǎo)致視力的逐漸喪失，并且最終導(dǎo)致中央視覺的嚴(yán)重?fù)p害。估計超過一千萬的個體患有AMD，并且預(yù)期這一數(shù)字在接下來的十年中將增至三倍。維生素A和/或其相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白——視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR)的水平異常還與包括代謝紊亂在內(nèi)的其它一些疾病的表現(xiàn)有關(guān)。在I型和II型糖尿病患者中觀察到了視黃醇水平異常，但是在正常患者中未觀察到。其它疾病包括自發(fā)性顱內(nèi)高壓(IIH)和骨相關(guān)疾病，包括頸椎病、脊柱骨肥厚和彌漫性特發(fā)性骨肥厚(DISH)。此夕卜，維生素A和/或其相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白、特別是TTR也可能在包括阿爾茨海默病和全身性淀粉樣變性在內(nèi)的蛋白錯折疊和聚集疾病中起一定作用。迄今為止，對與視黃醇有關(guān)的疾病沒有有效的治愈方法，并且仍然需要治療這些疾病的方法和組合物。本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及用于調(diào)控視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)結(jié)合的組合物和方法。本發(fā)明一方面提供了式⑴或(2)的化合物
權(quán)利要求
1.式(1)或⑵的化合物··
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(1)的化合物，R1是鹵素、CV6烷氧基或任選地被鹵素取代的Cp6烷基，并且位于苯環(huán)的任何位置上； R2是H;且R3、R4、R5、R6、Y1、Y2和m如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是CO2R7；且R7是H或CV6烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是一種羧酸等排物。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述羧酸等排物選自
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(IA)的化合物
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(IB)的化合物 F3C
8.權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Y1是S或O且Y2是CR8，并且R8是H或C1^焼基。
9.權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Y2是S或O且Y1是CR8，并且R8是H或C1^焼基。
10.權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物，其中Y1中的一個是N且另一個是O。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項的化合物，其中m是1。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式的化合物；
13.
14.權(quán)利要求1-13中任意一項的化合物，其中R3是CF3。
15.權(quán)利要求1-13中任意一項的化合物，其中R4和R5是H。
16.權(quán)利要求1-13中任意一項的化合物，其中R4是H且R5是0H。
17.一種包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和生理學(xué)可接受載體的藥物組合物。
18.—種抑制細胞中視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)結(jié)合的方法，其包括使細胞與有效量的式(1)或O)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽接觸；
19.一種對患有由視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白4 (RBP4)結(jié)合所介導(dǎo)的情況的個體進行治療的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的式(1)或O)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽；
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述情況是年齡相關(guān)性黃斑變性。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述情況是萎縮性年齡相關(guān)性黃斑變性。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述情況是斯塔加特氏病。
23.式(1)或O)的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽或藥物組合物用于抑制視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)結(jié)合的用途
24.式(1)或O)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽或其藥物組合物在制備用于治療黃斑變性或斯塔加特氏病的藥物中的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及用于調(diào)控視黃醇與視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)結(jié)合的組合物和方法。具體地講，本發(fā)明提供了式(1)或(2)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4和m如上所定義。
文檔編號C07D417/06GK102459203SQ201080025106
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者B·T·馬?？? B·源, D·C·塔利, H·M·J·彼得拉西 申請人:Irm責(zé)任有限公司