專利名稱：雜環(huán)抗病毒化合物的制作方法
雜環(huán)抗病毒化合物本發(fā)明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它們是RNA-依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑。這些化合物可用于治療RNA-依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的首要原因(Boyer，N.等人，J. !fepatol. 200032 =98-112)。HCV感染患者存在發(fā)展為肝硬化以及后來肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此HCV是肝移植的主要原因。HCV被歸類為黃病毒科(Flaviviridae)的成員，它包括黃病毒屬(flaviviruses)、痕疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的hapaceiviruses (Rice, C. Μ. , Flaviviridae The viruses and their replication (黃 病毒科病毒及其復(fù)制)，F(xiàn)ields Virology,編者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley,Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.,第 30 章，931-959,1996)。HCV 是一種含有大約9.4 kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長開放可讀框和短3’ UTR組成。HCV的基因分析已經(jīng)鑒定了六種主要基因型，它們的DNA序列具有超過30%的不同。已經(jīng)區(qū)分出了 30多種亞型。在美國，約70%的被感染個(gè)體為Ia型和Ib型感染。Ib型為亞洲最常見的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716;J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15 :41-63)。不幸的是，I型較2或3基因型感染對(duì)治療具有更強(qiáng)的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶，由NS2-NS3域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3域中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特別區(qū)域裂解為成熟肽所需要的。非結(jié)構(gòu)性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA-依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(氨基端一半的非結(jié)構(gòu)性蛋白5)的功能仍然未知。人們認(rèn)為HCV RNA基因組編碼的大多數(shù)非結(jié)構(gòu)性蛋白參與RNA復(fù)制。目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段已有綜述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis.，199919 5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R. , Scientific American,10 月1999 80-85 ；G.Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus LiverDisease (慢性丙型肝炎病毒肝疾病的現(xiàn)行和未來的治療)，Curr. Drug targ. InfectDis. 20033 (3) :247-253 ;Ρ· Hoffmann等人,Recent patent on experimental therapy forhepatitis C virus infection(丙型肝炎感染的試驗(yàn)療法的最新專利)(1999-2002) ,Exp.Opin. Ther. Patents 2003 13(11) : 1707-1723 ;Μ· P. Walker 等人，Promising Candidatesfor the treatment of chronic hepatitisC(治療慢性丙型肝炎的有希望的候選物)，Exp.Opin. investing. Drugs. 2003 12(8) :1269-1280 ;S._L.Tan 等人，Hepatitis CTherapeutics Current Status and Emerging Strategies (丙型肝炎治療現(xiàn)行狀態(tài)和新出現(xiàn)的策略)，Nature Rev. Drug Discov. 2002 I :867-881 ；J. Z. Wu 和 Z. Hong, TargetingNS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy(祀向NS5B RNA-依賴性 RNA 聚合酶用于抗-HCV 化學(xué)治療)，Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 2003 3(3) :207-219。利巴韋林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i,2,4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對(duì)抗多種DNA和RNA病毒包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000，118 :S104_S114)。雖然在單一療法中，利巴韋林能夠在40%的患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還顯示出顯著的毒性，并且已知會(huì)誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定)是一種能夠在肝細(xì)胞中通過腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化的利巴韋林前藥。(J. Z. ffu, Antivir. Chem.Chemother. 2006 17(1) :33_9)。
干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。公認(rèn)有兩種不同類型的干擾素1型包括多種干擾素α和一種干擾素β，2型包括干擾素Y。I型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，并且保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，并且當(dāng)單獨(dú)用于治療丙型肝炎感染時(shí)，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測(cè)的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；?。不幸的是，IFN的作用是暫時(shí)的。停止治療導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，并且只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN治療的一個(gè)局限是蛋白質(zhì)從血中快速清除。用聚乙二醇(PEG)化學(xué)衍生的IFN產(chǎn)生具有基本上改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的蛋白質(zhì)。PEGASYS 是干擾素a -2a和40kD分枝的單-甲氧基PEG的結(jié)合物，并且PEG-INTRON 是干擾素a -2b和12kD分枝的單-甲氧基PEG的結(jié)合物(B. A. Luxon等人，Clin. Therap. 2002 24(9)13631383 ；A.Kozlowski 和 J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72 :217-224)。目前用利巴韋林與干擾素-α的HCV組合治療是HCV的最佳療法。在54_56%具有I型HCV的患者中，組合利巴韋林和PEG-IFN(infra)引起持續(xù)的病毒響應(yīng)(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR達(dá)到80% (Walker，出處同上)。不幸的是，組合治療還產(chǎn)生引起臨床挑戰(zhàn)的副作用。抑郁，流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)是與皮下IFN-α相關(guān)的，并且溶血性貧血是與利巴韋林持續(xù)治療相關(guān)的?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了某些作為抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在分子靶標(biāo)，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。核苷抑制劑能作為鏈終止劑或作為競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，其干擾核苷酸結(jié)合聚合酶。為了充當(dāng)鏈終止劑，核苷類似物必須被體內(nèi)細(xì)胞攝取并且在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其三磷酸鹽形式，從而作為底物競(jìng)爭(zhēng)聚合酶核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽通常受細(xì)胞內(nèi)激酶調(diào)節(jié)，所述的激酶在任何核苷上傳遞額外的結(jié)構(gòu)限制。此外，這種磷酸化的需求限制了核苷作為HCV復(fù)制抑制劑在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析中的直接評(píng)價(jià)(J.A. Martin等人，美國專利號(hào)6，846，810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 2006 49 (22) :6614-6620 ； J. ff. Tomassini 等人，Antimicrob.Agents and Chemother. 2005 49(5) :2050 ;J. L. Clark 等人，J. Med. Chem. 2005 48(17)2005)。
本發(fā)明化合物及其異構(gòu)體形式和可藥用鹽還可用于治療和預(yù)防病毒感染、特別是丙型肝炎感染，和活宿主中的疾病，當(dāng)互相組合以及與其它生物活性劑組合時(shí)，所述的其它生物活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化的干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護(hù)劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑和抗感染化合物。該組合治療還可以包括提供與其它藥物或增效劑同時(shí)或依次使用的本發(fā)明化合物，所述的它藥物或增效劑例如利巴韋林和相關(guān)化合物、金剛烷胺和相關(guān)化合物、多種干擾素，例如干擾素-α、干擾素、干擾素-Y等，以及干擾素的替代形式，例如聚乙二醇化的干擾素。此外，利巴韋林和干擾素的組合可以與至少一種本發(fā)明化合物作為另外的組合治療來施用。目前在研的其它干擾素包括白蛋白-干擾素-a-2b (Albuferon)、含有DUROS的IFN-ω、L0CTER0N 和干擾素-a -2b XL。由于這些和其它干擾素已經(jīng) 上市，預(yù)期它們與本發(fā)明化合物的組合治療。HCV聚合酶抑制劑是藥物開發(fā)的另一種目標(biāo)，并且在研的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。還鑒定出HCV NS3蛋白酶抑制劑作為潛在用于治療HCV。臨床試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。處于研發(fā)早期的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Sq uibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。研究中的抗HCV治療的其它目標(biāo)包括抑制RNA結(jié)合NS5b的親環(huán)蛋白抑制劑、硝唑尼特、西戈斯韋(Migenix)、α -葡糖苷酶-I的抑制劑、半胱天冬酶抑制劑、Toll-樣受體激動(dòng)劑和免疫刺激劑例如日達(dá)仙(SciClone)。發(fā)明概述目前尚無丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防治療，并且目前批準(zhǔn)的僅用于對(duì)抗HCV的療法有限。新藥用化合物的設(shè)計(jì)和研發(fā)是必需的。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式I化合物或其可藥用鹽
YxVr3
r^:仍R4其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5 ;或者X1和X2是N，并且X3和X4是CR5 ；或者X^X2和X4是CR5，并且X3是N;或者X1和X4是N，并且X2和X3是CR5 ；或者X1、X2、X3 和 X4 是 CR5 ;
R1是(a)雜芳基，其選自批淀基、2-氧代-1, 2- _■氫^批淀-3-基、3-氧代-3,4-_.氫-吡嗪-2-基、3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基、2-氧代-I，2- 二氫-嘧啶-4-酮-5-基、6-氧代 _1，6- _■氧-[1,2,4] 二嚷 _5-基、2,4- _■氧代 _3，4- _■氧-2Η-卩密淀-I-基、2_ 氧代-2⑶-吡啶-I -基、6-氧代-6Η-噠嗪- I-基、6-氧代-6Η-嘧啶-I -基和2-氧代-2Η-吡嗪-I-基，所述的雜芳基任選被鹵素、C^6烷基、Cu鹵代烷基、CV6羥基烷基、Cu烷氧基-CV3烷基、C1^6 烷氧基、X1 (CH2) ^6CO2H 或 X1-(CH2) 2_6NRgRh 取代；或者(b)雜環(huán)基，其選自2-氧代-四氫-嘧啶-I-基、2-氧代-咪唑烷-I-基、2-氧代-哌啶-I-基、2-氧代-吡咯烷-I-基、2，6- 二氧代-四氫-嘧啶-I-基、2，4- 二氧代-I，2，3，4_四氫-嘧啶-5-基和2，5-二氧代-咪唑烷-I-基以及2，4-二氧代-四氫-嘧啶-I-基；R2是氧、C1^燒氧基、CV6燒基、Cu 1 代燒基、C^6 1 代燒氧基或齒素；R3 是(a)芳基，(b)雜芳基，其中所述的芳基或所述的雜芳基任選獨(dú)立地被一至三個(gè)選自下列的取代基取代羥基、CV6烷氧基、C1^6烷基、C1^6羥基烷基、鹵素、(CH2) JReRd、氰基、C1^6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；，N- 二烷基氨基甲?；?、(CH2) o_3C02H, SO2NH2、Ch烷基亞磺?；虲u烷基磺?；?，(C)NRaRb,(d)氫，(e)鹵素， 或(f)-X (R7) [C (R6) 2_6NReRf，其中 X 是 O 或 NR7，并且R7是氫或C2_4烷基，R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、C1^3烷基或者相同碳上兩個(gè)R6基團(tuán)是C2_5亞燒基或者不同碳上兩個(gè)R6基團(tuán)是Cu亞燒基；RlP Rb與它們連接的氮一起是環(huán)狀胺，其獨(dú)立地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自CV6烷基、鹵素或(CH2)nNR6Rf的基團(tuán)取代；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C^6烷基、C1^鹵代烷基、CV6?；O2R8，其中R8是(a) (^_6烷基，(b) C1^6鹵代烷基，(c) C3_7環(huán)烷基，(d) C3_7環(huán)烷基-CV3烷基，(e) C1^6烷氧基-Cu烷基或(f) SO2 [C (R9) 2] CH6NRkR1, CV3烷基氨基甲?；駽V3 二烷基氨基甲?；籖e和Rf獨(dú)立地是氫、C^6烷基、C1^鹵代烷基、CV6?；?、SO2R8，其中R8是(a) (^_6烷基，(b) C1^6鹵代烷基，(c) C3_7環(huán)烷基，(d) C3_7環(huán)烷基-CV3烷基，(e) C1^6烷氧基-Cu烷基或(f) SO2 [C(R9)2] MNRkR1 ；Ri和Rj⑴獨(dú)立地是氫、C1^3烷基或(CH2) 2_6NRgRh或(ii)與它們連接的氮一起是(CH2) 2X5 (CH2) 2，其中X5是O或NRk，并且Rk是氫、(^_3烷基、C^3?；駽^3烷基磺?；籖4是氫、CF3、CH2CF3、C3_5環(huán)烷基、鹵素、C1^烷氧基、C1^鹵代烷氧基、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c,其中⑴R4a、R4b和R4。獨(dú)立地選自C^3烷基、OT3、C1^2烷氧基、C1^2氟烷基、C1^3羥基烷基、氰基或羥基；或者(ii)當(dāng)一起應(yīng)用時(shí)，R4a和R4b —起是C2_4亞烷基，并且R4。是氫、Cu烷基、C^2烷氧基、鹵素、CV3羥基烷基、氰基或CV2氟烷基，或者R4a和R4b與它們連接的碳一起是3-氧雜環(huán)丁烷基或四氫呋喃-2-基；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氣、齒素、Cu燒氧基或Cu燒基；R8、Rg和Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或Cu烷基；Rk和R1 (i)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫或Cu烷基，或者(ii)與它們連接的氮一起，Rk和R1形成環(huán)狀胺；η在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是O至3。通式I的化合物可以是中性化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了通過給需要的患者施用治療有效量的式I化合物治療丙型肝炎 病毒(HCV)病毒感染的方法。該化合物可以單獨(dú)施用，或者與其它抗病毒化合物或免疫調(diào)節(jié)劑共施用。本發(fā)明還提供了通過施用有效抑制HCV的量的式I化合物抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的方法。本發(fā)明還提供了式I化合物在治療丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的用途或者在制備用于治療丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的藥物中的用途。該化合物可以單獨(dú)施用，或者與其它抗病毒化合物或免疫調(diào)節(jié)劑共施用。本發(fā)明還提供了式I化合物在抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制中的用途或者在制備用于抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了包含式I化合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“一個(gè)”或“一種”實(shí)體指的是一個(gè)(種)或多個(gè)(種)該實(shí)體；例如，一種化合物指的是一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語“一個(gè)”(“一種”)、“一個(gè)(種)或多個(gè)(種)”和“至少一個(gè)(種)”在本文中可以互換應(yīng)用。短語“如上文所定義”指的是在發(fā)明概述中或最寬的權(quán)利要求中所提供的每個(gè)基團(tuán)的最寬定義。在下文所提供的所有其它實(shí)施方案中，能存在于每個(gè)實(shí)施方案中的并且未明確定義的取代基保留在發(fā)明概述中所提供的最寬定義。無論是在連接詞還是在權(quán)利要求的主體中，本說明書中所應(yīng)用的術(shù)語“包含”和“包括”應(yīng)當(dāng)被解釋為具有開放的含義。也就是說，該術(shù)語應(yīng)當(dāng)與術(shù)語“至少具有”或“至少包括”作相同解釋。當(dāng)在方法的上下文中應(yīng)用時(shí)，術(shù)語“包括”指的是該方法至少包括所述的步驟，但也可以包括另外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物的上下文中應(yīng)用時(shí)，術(shù)語“包括”指的是該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是也可以包括另外的特征或組分。本文所用的術(shù)語“獨(dú)立地”表示變量適用于任何一種情況，而不考慮在相同的化合物中具有相同或不同定義的變量的存在與否。因此，在R”出現(xiàn)兩次并且R”被定義為“獨(dú)立地是碳或氮”的化合物中，兩個(gè)R”可以均是碳，兩個(gè)R”可以均是氮，或者一個(gè)R”可以是碳而另一個(gè)是氮。當(dāng)任何變量(例如R1、R4\ Ar、X1或Het)在描繪和描述本發(fā)明應(yīng)用或請(qǐng)求保護(hù)的化合物的組成或任意式上出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)的定義與其另一次出現(xiàn)的定義彼此獨(dú)立。另外，只要這種化合物產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，則取代基和/或變量的組合都是允許的。
位于鍵末端的符號(hào)或經(jīng)由鍵所繪的“------”是指官能團(tuán)或其它化學(xué)部分與
它所隸屬的分子的其它部分的連接的點(diǎn)。因此，例如MeC ( = O) OR4 其中R4=或MeC(=0)0^^繪畫進(jìn)環(huán)系的鍵(相對(duì)于在不同頂點(diǎn)連接而言)表示該鍵可以與任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子連接。本文所用的術(shù)語“任選的”或“任選地”指的是隨后描述的事件或情況可以發(fā)生，但是不必須發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形以及所述事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的”指的是任選取代的基團(tuán)可以包括氫或取代基。本文所用的術(shù)語“約”指的是近似、在......左右、大致或在......周圍。當(dāng)術(shù)
語“約”與數(shù)值范圍聯(lián)用時(shí)，它通過將界限擴(kuò)展至高于或低于所給出的數(shù)值來調(diào)整該范圍。 通常，本文所用的術(shù)語“約”用于將數(shù)值調(diào)整至高于或低于所述數(shù)值的20%。本文所用的變量數(shù)值范圍的描述是指可以應(yīng)用等于該范圍內(nèi)任意值的變量實(shí)施本發(fā)明。因此，對(duì)離散的變量而言，該變量可以等于所述數(shù)值范圍內(nèi)的任意整數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)值。類似地，就連續(xù)的變量而言，該變量可以等于所述數(shù)值范圍內(nèi)的任意實(shí)際值，包括該范圍的端點(diǎn)值。例如，描述為O至2之間的值的變量可以是O、I或2，這些變量是離散的，并且也可以是O. 0,0. U0. 01,0. 001或任意其它實(shí)際值，這些變量是連續(xù)的。式I化合物存在互變異構(gòu)現(xiàn)象?；プ儺悩?gòu)化合物可以存在兩種或多種可以互相轉(zhuǎn)化的種類。質(zhì)子移變(Prototropic)的互變異構(gòu)體由兩個(gè)原子之間的共價(jià)鍵合的氫原子的遷移而產(chǎn)生?；プ儺悩?gòu)體通常以平衡的形式存在，如果要分離單一的互變異構(gòu)體通常會(huì)產(chǎn)生混合物，它們的化學(xué)和物理特性與化合物的混合物一致。平衡的狀態(tài)取決于分子內(nèi)的化學(xué)特征。例如，在多種脂肪族醛和酮(例如乙醛)中，酮式占優(yōu)勢(shì)；在酚類中，烯醇式占優(yōu)勢(shì)。常見的質(zhì)子移變互變異構(gòu)體包括酮式/烯醇式(-C(=0)-CH-t；-C(-0H)=CH-)、酰胺 / 亞胺酸(-C(=0)-NH-i=；-C(-0H)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-^-C(-NHR)=N-)的互變異構(gòu)體。后二者在雜芳基和雜環(huán)中尤為常見，并且本發(fā)明包含所述化合物的所有的互變異構(gòu)形式。技術(shù)人員可以理解，某些式I化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，所以存在兩種或多種立體異構(gòu)體形式。這些異構(gòu)體的外消旋體、單一異構(gòu)體和富集一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)存在兩個(gè)手性中心時(shí))和部分富集特殊非對(duì)映異構(gòu)體的混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。技術(shù)人員可以進(jìn)一步理解，托品烷環(huán)的取代可以是內(nèi)-構(gòu)型的，或者也可以是外-構(gòu)型的，并且本發(fā)明包含這兩種構(gòu)型。本發(fā)明包括式I化合物的所有的單一立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，如果適當(dāng)?shù)脑挘€包括其單一互變異構(gòu)形式。同樣可以采用外消旋體，或者可以將其拆分為單一異構(gòu)體。通過拆分可以得到立體化學(xué)純的化合物或富集一種或多種異構(gòu)體的混合物。分離異構(gòu)體的方法是眾所周知的(參見 Allinger N. L.和 Eliel E. L. “Topics in Stereochemistry”,第 6 卷，WileyInterscience, 1971)，并且包括物理方法，例如采用手性吸附劑的色譜方法。單一異構(gòu)體可以采用手性前體以手性形式制備?；蛘?，通過與手性酸形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，可以將單一異構(gòu)體自混合物中進(jìn)行化學(xué)分離，所述的手性酸為例如下列酸的單一對(duì)映異構(gòu)體=10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙?；剖?、蘋果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，將該鹽級(jí)分結(jié)晶，然后將一種或二種拆分的堿游離出來，任選重復(fù)進(jìn)行上述過程從而獲得基本上不含另一種異構(gòu)體的一種或二種異構(gòu)體，即得到光學(xué)純度> 95%的形式。或者，外消旋體可以與手性化合物(輔助劑)共價(jià)連接以產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體，它可以通過色譜或者通過級(jí)分結(jié)晶的方法進(jìn)行分離，然后，手性輔助劑可以通過化學(xué)方法除去以獲得純的對(duì)映異構(gòu)體。 式I化合物可以包含堿性中心，并且適合的酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形式的。無機(jī)酸鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機(jī)酸鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D和L-乳酸鹽、D和L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、煙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。適當(dāng)?shù)柠}的綜述可以參見 Berge 等人，J. Pharm. Sci.，1977 66 1-19 和 G. S. Paulekuhn 等人，J. Med.Chem. 2007 50 :6665。除非另有定義，否則本文所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。本文涉及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法和材料。給出藥理學(xué)的一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第 10 版,McGraw Hill Companies Inc.,紐約(2001)。用于制備這些化合物的原料和試劑通?？梢陨藤彨@得的，例如Aldrich Chemical Co.,或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法采用參考中所示步驟制備。除非另有說明，否則下面的描述和實(shí)施例中所提及的材料、試劑等可從商業(yè)來源獲得。通用合成方法在專著中已有描述，例如 Fieser and Fieserj s Reagents for Organic Synthesis (Fieser 和 Fieser 的有機(jī)合成試劑)，Wiley & Sons :紐約，第 1-21 卷；R. C. LaRock, Compreh ensive OrganicTransformations (綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化)，第二版，Wiley-VCH, New York 1999 !ComprehensiveOrganic Synthesis (綜合有機(jī)合成)，B. Trost 和 I. Fleming (編者)第 1-9 卷 Pergamon,Oxford, 1991 ；Comprehensive Heterocyclic Chemistry (綜合雜環(huán)化學(xué))，A. R. Katritzky和 C. W. Rees (編者)Pergamon, Oxford 1984,第 1-9 卷；Compreh ensive HeterocyclicChemistry II (綜合雜環(huán)化學(xué) II)，A. R. Katritzky 和 C. ff. Rees (編者)Pergamon, Oxford1996,第 1-11 卷；以及 Organic Reactions (有機(jī)反應(yīng))，Wiley & Sons :紐約，1991,第 1-40卷，并且這些專著是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。術(shù)語“同位素異數(shù)體(isotopologue) ”用于區(qū)別僅在其同位素組合物中不同的種類(IUPAC Compendium of Chemical Terminology (化學(xué)術(shù)語概要)第 2 版 1997)。同位素異數(shù)體在一個(gè)或多個(gè)位置上和/或在同位素富集的位置中的同位素富集水平不同。取決于合成中所用的化學(xué)品前體來源可以在合成的化合物中出現(xiàn)天然同位素豐度的變通，并且在合成過程中形成同位素交換。因此，在指定位點(diǎn)(作為氘化位點(diǎn))存在的每個(gè)氘的同位素富集因子不依賴于其它位點(diǎn)的氘化作用，并且在非指定的位點(diǎn)上可以出現(xiàn)氘含量的某些變通，并且這些變通可以導(dǎo)致在要求保護(hù)的化合物的范圍內(nèi)形成同位素異數(shù)體。在不指定為氘或“D”的位點(diǎn)上氘富集因子將小于49. 5%，并且典型地顯著小于49. 5%,并且更常見小于20%。
由于氘的天然豐度為O. 015%，天然觀察到的氘水平的這些變通對(duì)觀察到的化合物的生物學(xué)性質(zhì)沒有物質(zhì)影響。除非另外說明，否則當(dāng)一個(gè)位置明確或毫無疑問地指定為“H”或“氫”，同位素比例被認(rèn)為具有天然豐度同位素組成的氫，條件是某些偶然的變通可以從合成過程產(chǎn)生。本文所用的術(shù)語“同位素富集因子”表示本發(fā)明化合物中具體位置上D的同位素豐度與該同位素的天然存在的豐度之間的比值。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中叔丁基的同位素富集因子至少為3300(49.5% )。為了避免任何含糊，叔丁基的同位素富集因子表示三個(gè)甲基的合計(jì)，并且甲基不是獨(dú)立估算的。在其它實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中在化合物指定位點(diǎn)(作為氘化作用的潛在位點(diǎn))上存在的每個(gè)氘的同位素富集因子至少為4000(60%氘摻入)、至少為4500 (67. 5 %氘摻入)、至少為5000 (75 %氘摻入)、至少為5500 (82. 5 %氘摻入)、至少為6000 (90 %氘摻入)、至少為6333. 3 (95 %氘摻入)、至少為6466. 7 (97 %氘摻入)、至少為6600 (99%氘摻入)或至少為6633. 3(99. 5%氘摻入)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，其中
2.權(quán)利要求I的化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5，并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中n是O，或(b)NRaRb。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氫-批唳-3-基或2,4- 二氧代-3,4- 二氫-2H- B密唳-I-基或2,4- 二氧代-1，2, 3,4-四氫-B密唳-5-基,其任選被齒素、C^6烷基、CV3鹵代烷基或Cu烷氧基取代，并且R3是至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中n是O或I。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是CR4aR4bR'并且(a)R4a、R4b和R4。是CH3XD3或氟，或者R4a和R4b —起是C2亞烷基，并且(b) R4c是Cu烷基、Cm烷氧基、齒素、C1^3羥基烷基、氰基或Cu氣燒基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是NRaRb,并且R4是CR4aR4bR'并且(a)R4a、R4b和R4。是CH3> CD3或氟，或者R4a和R4b 一起是C2亞烷基，并且(b) R4c是Ch烷基、C1^2烷氧基、鹵素、CV3輕基燒基、氛基或(V2氣燒基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中NRaRb—起是被(CH2)nNReRf取代的環(huán)狀胺，其中n是O至2 ;并且Re和Rf獨(dú)立地是氫、CV6烷基、C1^鹵代烷基、SO2R8,其中R8是(a) (^_6烷基，(b) C1^6齒代燒基，(c) C3_7環(huán)燒基，(d) C3_7環(huán)燒基_(^_3燒基，(e) C1^燒氧基-(V6燒基。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中n是0，并且 R1 是 6-氧代-I，6- _■氧-[1,2,4] 二嚷-5-基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中n是0，并且R1是2-氧代-四氫-嘧啶-I-基。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中X1和X2是N，并且X3和X4是CR5，并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基或2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基或2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基，其任選被鹵素、CV6烷基、C1^3鹵代烷基或CV6烷氧基取代，并且R3是至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中n是0或I。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是CR4aR4bR4c,并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3XD3或氟，或者R4a和R4b —起是C2亞烷基，并且(b) R4c是Cu烷基、CV2烷氧基、鹵素、Cu羥基烷基、氰1基或Ci_2氣燒基。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中NRaRb—起是被(CH2)nNReRf取代的環(huán)狀胺，其中n是0至2 ;并且Re和Rf獨(dú)立地是氫、CV6烷基、CV6鹵代烷基、SO2R8,其中R8是(a) (^_6烷基，(b)CV6鹵代烷基，(c) C3_7環(huán)烷基，(d) C3_7環(huán)烷基-CV3烷基，(e) C1^6烷氧基-Cu烷基。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中X1、X2和X4是CR5，并且X3是N。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中 n 是 0，或(b)NRaRb。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中X1和X4是N，并且X2和X3是CR5。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中 n 是 0，或(b)NRaRb。
17.權(quán)利要求I的化合物，其中X1U和X4是CR5。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)JReRd取代的苯基，并且其中 n 是 0，或(b)NRaRb。
19.權(quán)利要求I的化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5，R1是2，6-二氧代-四氫-嘧啶-I-基、2，5- 二氧代-咪唑烷-I-基或2，4- 二氧代-四氫-嘧啶-I-基；并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNReRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
20.權(quán)利要求I的化合物，其選自 N- {4- [6-叔丁基-2-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹喔啉-2-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{l-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_喹喔啉-2-基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺； N- {⑶-I- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉_2_基]-吡咯烷-3-基甲基}_甲磺酰胺； N-U- [7-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉_2_基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉_2_基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-3-甲基-5- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹喔啉-2-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺；N- {l-[6-叔丁基-8- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-哌啶-4-基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氯-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； 3- (3-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-IH-吡啶-2-酮； 3-(6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-IH-吡啶-2-酮； N-((S)-I-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉_3_基]-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N- [4- (8-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基]-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{l-[6-叔丁基-4-氯-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_5_甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (2，4- 二氧代-I，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (3-氟-吡啶-4-基)-5-甲氧基-喹啉_3_基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-( 二氧代-四氫-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [8- (2，4- 二氧代-四氫-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {(S) -I-[6-叔丁基-8- (2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)~5~ 甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N- {4-[6-[I, I- _■(甲基 _d3)乙基-2,2, 2~d3] _5~ 甲氧基-8- (2-氧代-I，2- _■氧-批啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；和 N-{4-[8-( 二氧代-四氫-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求I的化合物，其選自N- {4- [6-叔丁基-2-甲氧基-3- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-8-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (4-甲磺?；被?苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；N- {4- [6-叔丁基-8- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲氧基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； 2- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯甲酸； N- {4- [7-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)_3_甲基-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-(2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)-喹啉-3-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[7-叔丁基-3-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氰基-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-5- (2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶 _1_ 基)-喹喔啉 _2_ 基]-3-氰基-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁 基-5-甲氧基-8-(3-甲基-5-氧代 _1，5_ 二氫 _[1，2，4]三唑-4-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2-氟-苯基}-甲磺酰胺； N-((S)-I-[6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉_3_基]-吡咯烷-3-基甲基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉_3_基]-嗎啉-2-基甲基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉_3_基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺； 2- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯； N- {4-[8- (4-甲磺?；被?苯基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲 磺酰胺； N-[6-叔丁基-3-(4-甲磺?；被?苯基)-5-甲氧基-喹啉-8-基]-乙酰胺； 2-[6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉_3_基]-嗎啉-2-基甲基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]_3_甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙-2-炔基}-甲磺酰胺； N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代_1，2_ 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙基}_甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹 啉-3-基]-丁 -3-炔基}-甲磺酰胺； N- (3- {[6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-甲磺?；?氨基}_丙基)_甲磺酰胺； 丙-2-烯-I-磺酸{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-I，2-二氫-吡啶-3-基)_喹啉-3-基]-苯基}_酰胺； .2，3-二羥基-丙-I-磺酸{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基_2_氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)_喹啉-3-基]-苯基}_酰胺； N- {5- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉_3_基]-呋喃-2-基甲基}_甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲氧基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-炔基}-甲磺酰胺； N-U- [6-叔丁基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]_4，.4-二甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N-{I-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺； N- {4- [6-叔丁基-8- (6-羥基甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)_5_甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {(E) -4- [6-叔丁基-5-甲氧基-8- (6-甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-烯基}-甲磺酰胺； N-{4-[6-叔丁基-8-( 二氧代-四氫-嘧啶-I-基)_喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N- {4-[6-叔丁基-8- (5-氟-2-甲氧基-6-氧代-I，6- 二氫-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺； N-{(S)-I-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；和 N- {⑶-I- [6-叔丁基-8- (6-羥基甲基-2-氧代-I，2- 二氫-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
22.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其進(jìn)一步共同包括施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑。
24.通過遞送權(quán)利要求I的化合物抑制細(xì)胞內(nèi)HCV復(fù)制的方法。
25.權(quán)利要求I中定義的式I化合物在治療HCV感染中的用途。
26.權(quán)利要求25的用途，其中式I化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合用于治療HCV感染。
27.式I化合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的用途。
28.包含混合有至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的權(quán)利要求I的化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本文定義的，其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。本發(fā)明還公開了用于治療HCV感染以及抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102803216SQ201080025186
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者J·德文森特菲達(dá)爾格, J·李, R·C·舍恩菲爾德, F·X·塔拉馬斯, J·P·G·塔伊格利 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司