專利名稱：新的抗致病肽的制作方法
新的抗致病肽描述本發(fā)明涉及單體的和多聚體的肽化合物，其具有抗致病、特別是抗病毒和/或抗細(xì)菌活性。在優(yōu)選方面，本發(fā)明的肽化合物具有針對廣譜病毒(DNA和RNA病毒二者)的活性，與它們是否具有病毒被膜無關(guān)。此外，本發(fā)明涉及包含用于藥用的所述肽化合物的組合物，即，用于治療或預(yù)防致病性、尤其是病毒和/或細(xì)菌感染。人和馴養(yǎng)動物的細(xì)菌和病毒感染每年花費數(shù)十億美元。醫(yī)學(xué)科學(xué)一直在尋找新的且效力更大的用于預(yù)防和治療細(xì)菌和病毒感染的試劑。雖然可以獲得多種針對細(xì)菌感染的藥物來治療由細(xì)菌引起的疾病，但是病毒疾病的治療通常是困難的，并且它們中極少數(shù)是真正有效的。的確，病毒進(jìn)入哺乳動物細(xì)胞，在那里它們實施它們的很多功能，例如病毒蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，以及病毒基因組的復(fù)制。因此，病毒能夠規(guī)避宿主的免疫系統(tǒng)以及施用至宿主的藥物的直接作用。因此，迫切需要開發(fā)新的且有效的抗病毒試劑。表 權(quán)利要求
1.具有至多35個氨基酸殘基的長度的肽化合物，其包含通式(I)代表的氨基酸序列 R-V-R-I-K-[K] n-[Q]m其中R是具有精氨酸側(cè)鏈或N-烷基取代的胍側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-精氨酸，V和I是獨立選自下列的氨基酸殘基(i)具有纈氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-纈氨酸；( )具有異亮氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-異亮氨酸；(iii)具有含有至少3個碳原子、優(yōu)選含有3-10個碳原子的線性直鏈飽和或不飽和側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是正亮氨酸、2-氨基戊酸、2-氨基辛酸、2-氨基癸酸或2-氨基月桂酸；(iv)具有含有至少3個碳原子、優(yōu)選含有3-10個碳原子的分支的飽和或不飽和側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是叔亮氨酸、5-甲基正亮氨酸或高異亮氨酸甲基正亮氨酸)；(ν)具有含有至少3個碳原子、優(yōu)選含有3-10個碳原子的環(huán)式的飽和或不飽和側(cè)鏈的氨基酸殘基，其特別選自具有3-6個環(huán)原子的環(huán)式殘基，任選包含C = C雙鍵，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基，任選在任意環(huán)位置被脂肪族基團(tuán)取代，所述脂肪族基團(tuán)優(yōu)選是具有1-10個碳原子、更優(yōu)選1-8個碳原子、甚至更優(yōu)選1-6 個碳原子的脂肪族基團(tuán)，并且特別優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基，例如 norfuranomycin>- ^"MSI^^F酸；K是具有賴氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-賴氨酸，或具有帶正電側(cè)鏈的其它氨基酸殘基，特別是鳥氨酸或2，4- 二氨基酸丁酸；Q是具有谷氨酰胺側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-谷氨酰胺； m和η獨立地是0或1 ；并且其中所述肽化合物可以包含L-和/或D-氨基酸殘基構(gòu)建模塊。
2.權(quán)利要求1的具有至多35個氨基酸殘基的長度的肽化合物，其包含通式(II)代表的氨基酸序列A-S-L-R-V-R-I-K- [K] n- [Q] m 其中R、K、Q、V、I、η和m如權(quán)利要求1所定義，并且其中A是具有丙氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-丙氨酸，S是具有羥基取代的脂肪族或芳香族側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是具有絲氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，更特別是L-絲氨酸， L是選自下列的氨基酸殘基(i)具有亮氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-亮氨酸； ( )具有異亮氨酸側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是L-異亮氨酸；(iii)具有含有至少3個碳原子、優(yōu)選含有3-10個碳原子的線性直鏈飽和或不飽和側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是正亮氨酸、2-氨基戊酸、2-氨基辛酸、2-氨基癸酸或2-氨基月桂酸；(iv)具有含有至少3個碳原子、優(yōu)選含有3-10個碳原子的分支的飽和或不飽和側(cè)鏈的氨基酸殘基，特別是叔亮氨酸、5-甲基正亮氨酸或高異亮氨酸甲基正亮氨酸)；(ν)具有含有至少3個碳原子、優(yōu)選含有3-10個碳原子的環(huán)式的飽和或不飽和側(cè)鏈的氨基酸殘基，其特別選自具有3-6個環(huán)原子的環(huán)式殘基，任選包含C = C雙鍵，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基，任選在任意環(huán)位置被脂肪族基團(tuán)取代，所述脂肪族基團(tuán)優(yōu)選是具有1-10個碳原子、更優(yōu)選1-8個碳原子、甚至更優(yōu)選1-6 個碳原子的脂肪族基團(tuán)，并且特別優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基，例如 norfuranomycin>- ^"MSI^^F酸。
3.權(quán)利要求1-2任一項的肽化合物，其包含選自下列的氨基酸序列 A-S-L-R-V-R-I-K-K(IIa)A-S-L-R-V-R-I-K-K-Q (IIb)，其中R、K、Q、V、I、A、L和S如權(quán)利要求1或2所定義。
4.權(quán)利要求1-3任一項的肽化合物，其具有至多30個氨基酸殘基的長度，優(yōu)選至多15 個氨基酸殘基的長度。
5.權(quán)利要求1-4任一項的肽化合物，其具有線性或環(huán)式形式。
6.包含多個如權(quán)利要求1-5任一項定義的肽化合物的多聚體化合物。
7.權(quán)利要求6的多聚體化合物，其在基質(zhì)上多聚化，所述基質(zhì)特別選自聚(N-烷基甲基丙烯酰胺)、聚(N，N-二烷基甲基丙烯酰胺)、聚(三聚氰胺)、葡聚糖、環(huán)糊精、聚乙二醇和 /或聚乙烯吡咯烷酮。
8.權(quán)利要求6的多聚體化合物，其具有分支的、特別是樹枝狀聚合物結(jié)構(gòu)。
9.權(quán)利要求6或8的多聚體化合物，其選自 (I)R-(Y1-R)m-Y1-(R)m, (IIIa)其中R是如權(quán)利要求1-5任一項中定義的肽化合物，Y1是共價鍵或雙官能接頭，例如二醇，例如丙二醇；二羧酸，例如琥珀酸；二胺，例如乙二胺；氨基酸，羥基羧酸，或二異氰酸鹽，并且m是0或正整數(shù)，優(yōu)選是1、2、3、4、5或6，并且m’是0或1，(ii)[[(R)nlY1UY2 (IHb)其中R是如權(quán)利要求1-5任一項中定義的肽化合物，Y1’在每種情況下獨立地是具有至少3個官能的接頭，例如三官能氨基酸，例如賴氨酸、鳥氨酸、2，4_ 二氨基丁酸、正賴氨酸、 氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸；并且 Y2是具有至少2個官能的接頭，并且H1和n2在每種情況下獨立地為至少2、優(yōu)選2、3或4、更優(yōu)選2的整數(shù)；(iii)([[(R)nlY1'In2JY2Mn3Y3 (IHc)其中R是如權(quán)利要求1-5任一項中定義的肽化合物，Y1’和Y2’在每種情況下獨立地是具有至少3個官能的接頭，例如三官能氨基酸，例如賴氨酸、鳥氨酸、2，4_ 二氨基丁酸、正賴氨酸、氨基丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸； Y3是具有至少2個官能的接頭，并且H1^n2和n3在每種情況下獨立地為至少2、優(yōu)選2、3或4、更優(yōu)選2的整數(shù)。
10.權(quán)利要求9的多聚體化合物，其中多聚體化合物(IIIb)包含4個肽單元并且具有下列結(jié)構(gòu)
11.權(quán)利要求10的多聚體化合物，其中多聚體化合物(IIIb)具有結(jié)構(gòu) [[(R)2Lys2] J-Lys-β-Ala。
12.權(quán)利要求9-11的多聚體化合物，其中R是如權(quán)利要求3中定義的式(IIa)或(nb) 的肽化合物，特別是選自下列的多聚體化合物(ASLRVRIKKQ) 4-Lys2-Lys- β -Ala (IV)禾口(ASLRVRIKK) 4-Lys2-Lys- β -Ala (V)。
13.權(quán)利要求1-12任一項的化合物，其包含至少一個修飾，特別選自與其連接的脂、酰胺、酯、?；?或烷基部分。
14.權(quán)利要求13的化合物，包含至少一個脂部分，其為包含具有3-25個碳原子的線性或環(huán)式、飽和或單-或多-不飽和烴基的至少一個氨基羧酸，例如5-氨基戊酸、5-氨基戊酸、8-氨基辛酸或2-氨基癸酸，所述脂部分優(yōu)選連接于該化合物的N-末端和/或C-末端。
15.權(quán)利要求1-14任一項的化合物，其具有抗致病活性，特別是針對DNA和/或RNA病毒的抗病毒活性，特別是針對單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、人乳頭瘤病毒和人類免疫缺陷病毒的抗病毒活性。
16.權(quán)利要求1-15任一項的化合物，其用于預(yù)防和治療致病性的、特別是病毒和/或細(xì)菌感染。
17.權(quán)利要求16的化合物，其用于預(yù)防和治療陰道、直腸、經(jīng)口的性傳播感染，其選自下列一項或多項單純皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，人乳頭瘤病毒，人類免疫缺陷病毒，沙眼衣原體和淋病奈瑟球菌。
18.用于醫(yī)藥用途的組合物，其包含權(quán)利要求1-13任一項中定義的至少一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或佐劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，其用于人類醫(yī)藥。
20.權(quán)利要求18的組合物，其用于獸用醫(yī)藥。
21.權(quán)利要求8-20任一項的組合物，其為藥學(xué)劑型的形式，選自固體、液體或凝膠及其組合，例如，作為眼睛洗液、口腔洗液、膏、氣霧劑或表面制品。
22.權(quán)利要求18-21任一項的組合物，還包含至少一種另外的抗致病劑，特別是抗病毒和/或抗細(xì)菌試劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述另外的抗病毒試劑是蛋白酶抑制劑，聚合酶抑制齊 ，整合酶抑制劑，進(jìn)入抑制劑，組裝/分泌抑制劑，翻譯抑制劑，免疫刺激物或其任何組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及單體的和多聚體的肽化合物，其具有抗致病、特別是抗病毒和/或抗細(xì)菌活性。在優(yōu)選方面，本發(fā)明的肽化合物具有針對廣譜病毒、包括DNA和RNA病毒的活性，與它們是否具有病毒被膜無關(guān)。此外，本發(fā)明涉及包含用于藥用的所述肽化合物的組合物，即，用于治療或預(yù)防致病性的、尤其是病毒和/或細(xì)菌感染。
文檔編號C07K14/00GK102574893SQ201080028331
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者A·吉爾勒尼, D·勒姆伯, D·吉貝爾里尼, G·格里鮑多, G·皮里, L·皮佐圖, S·蘭多爾弗 申請人:思派德生物技術(shù)有限責(zé)任公司