專利名稱：制備嗎啡烷和嗎啡酮化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備多種阿片類鎮(zhèn)痛藥的方法和中間體，所述阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡烷和嗎啡酮化合物，如納曲酮、R-甲基納曲酮、丁丙諾啡、6-酮基納布啡(nalbuphone)和納布啡。
背景技術(shù)：
阿片類鎮(zhèn)痛藥常用于重度疼痛患者的選擇性治療。除了有益的鎮(zhèn)痛效果外，阿片類藥物還誘導(dǎo)不期望的副作用(如成癮、便秘、惡心和呼吸抑制)。通常給藥的藥物為從鴉片或罌粟桿分離的天然存在的阿片制劑、嗎啡和可待因以及衍生自蒂巴因(如羥可酮和丁丙諾啡)的半合成阿片類藥物。其對(duì)人體內(nèi)的特定阿片樣受體的激動(dòng)作用引起強(qiáng)烈的生物反應(yīng)。相反，用于阿片依賴性患者的快速戒毒的納曲酮和甲基納曲酮是阿片類拮抗劑的實(shí)例。Goldberg及其同事和最近的Cantrell及其同事報(bào)道了用適合的甲基化試劑(如碘甲烷或溴甲烷)從納曲酮合成甲基納曲酮[參見(jiàn)Goldberg等人，US 4176186和Cantrell 等人，WO 2004/043964]。盡管季銨化嗎啡生物堿以兩種非對(duì)映異構(gòu)體形式存在(季銨化氮表示另一手性中心)，但這兩篇文獻(xiàn)并未報(bào)道可能的非對(duì)映異構(gòu)鹽，而是報(bào)道了單獨(dú)的異構(gòu)體。在2006年首次報(bào)道了(R)-和(S)-甲基納曲酮的兩種“非對(duì)映立體選擇性”合成。 (R)-甲基納曲酮(1)和(S)-甲基納曲酮(2)的結(jié)構(gòu)如路線1所示。
權(quán)利要求
1.制備用于合成嗎啡烷和嗎啡酮化合物的中間體的方法，其包括(a)將式(II)化合物與式(III)化合物在形成式R-(Ia)和S-(Ib)化合物的條件下反應(yīng)
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述形成式R-(Ia)化合物和式S-(Ib)化合物的條件包括在約40°C至約200°C的溫度下，加入過(guò)量的所述式(III)化合物，在適合的溶劑中處理所述式(II)化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述形成式R-(Ia)化合物和式S-(Ib)化合物的條件包括在約40°C至約200°C的溫度下，在適合的溶劑中將所述式(II)化合物與過(guò)量的所述式(III)化合物反應(yīng)，然后冷卻反應(yīng)混合物并用適合的堿處理，然后用另外的量的所述式 (III)化合物處理并加熱至約40°C至約200°C的溫度以提供最終反應(yīng)混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中將所述最終反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾以提供包含R-(Ia)作為主要異構(gòu)體的產(chǎn)物和濾液。
5.權(quán)利要求4的方法，其中將所述濾液處理以析出包含所述S-異構(gòu)體(Ib)作為主要異構(gòu)體的另一產(chǎn)物。
6.權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的方法，其中用于所述式(II)化合物與所述式(III)化合物的反應(yīng)的適合的溶劑選自氯仿、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞丙基脲(DMPU)、二甲基乙酰胺、嗎啉、六甲基磷酰胺(HMPA)、醇類(例如甲醇、乙醇、1-辛醇)、硝基甲烷、丙酮、二氧六環(huán)、3- 丁酮、甲苯、二甲亞砜(DMSO)、萘、二甲基苯甲酰胺、離子液體(例如乙基硝酸銨、1-丁基-3-甲基咪唑鐺(BMIM)鹽)、氟相和任意脂族、雜脂族、雜環(huán)(環(huán)大小為3-10個(gè)原子)和碳環(huán)(環(huán)大小為3-10個(gè)原子)溶劑，及其混合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述用于所述式(II)化合物與所述式(III)化合物的反應(yīng)的適合的溶劑選自氯仿、N-甲基飽和雜環(huán)和DMF。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述式(II)化合物與所述式(III)化合物的反應(yīng)在約40°C至約200°C的溫度下進(jìn)行約1分鐘至約48小時(shí)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中將所述式(III)化合物連續(xù)或分幾批加入到所述式(II)化合物中。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中使用重結(jié)晶、色譜法、示差沉淀和/或用另一手性分子衍生化來(lái)分離所述式R-(Ia)異構(gòu)體化合物。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中形成所述式(IV)化合物的所述N-去甲基化條件包括在形成所述式(IV)化合物的條件下用適合的親核試劑處理所述式R-(Ia)化合物、 所述式S-(Ib)化合物或者所述式R-(Ia)化合物和所述式S-(Ib)化合物的混合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述適合的親核試劑為鹵素離子、RS_、RSe\R2N\ R2P\ 此(0)0_或此(0)3_的鹽或者為R3N,其中R為任意適合的脂族、雜脂族、環(huán)脂族、雜環(huán)、芳基或雜芳基基團(tuán)，或者硫、硒、磷或氮的無(wú)機(jī)鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述適合的親核試劑為硫醇鹽親核試劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述硫醇鹽親核試劑為CV2tl烷基S—或C6_18芳基S—的鹽， 或無(wú)機(jī)硫醇鹽。
15.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的方法，其中形成所述式(IV)化合物的所述N-去甲基化條件還包括在約40°C至約150°C的溫度下的適合的溶劑。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述式R-(Ia)、S-ab)、(II)和(IV)化合物中的R1選自氫、甲基和-C (0) -C1^4烷基。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述式R-(Ia)、S-(Ib)、(III)和(IV)化合物中的R2為R3，且R3選自CV4烷基、Cy亞烷基C3_6環(huán)烷基、CV4亞烷基C6_1Q芳基、Cy亞烷基C3_6雜環(huán)基和Cp6亞烷基C6,雜芳基。
18.權(quán)利要求17的方法，其中R3為Cy亞烷基C3_6環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求18的方法，其中R3為CH2環(huán)丙基或CH2環(huán)丁基。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述式R-(Ia)和S-(Ib)化合物中的Z為鹵素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或?qū)︿灞交撬岣?br> 21.權(quán)利要求20的方法，其中Z為溴。
22.制備R-甲基納曲酮或其式(Via)的類似物的方法，其包括(a)將式R-(Ia)化合物與單線態(tài)氧源在形成式R-(Va)化合物的條件下反應(yīng)；并且(b)在形成所述式R-(VIa)化合物的條件下還原所述式R-(Va)化合物，或在形成式 R-(VIIa)化合物的條件下還原所述式R-(Va)化合物，然后在形成所述式R-(Via)化合物的條件下還原所述式R-(VIIa)化合物
23.制備S-甲基納曲酮或其式(Vrt)的類似物的方法，其包括(a)將式S-(Ib)化合物與單線態(tài)氧源在形成式S-(Vb)化合物的條件下反應(yīng)；并且(b)在形成所述式S-(VIb)化合物的條件下還原所述式S-(Vb)化合物，或在形成式 S-(VIIb)化合物的條件下還原所述式S-(Vb)化合物，然后在形成所述式S-(VIb)化合物的條件下還原所述式S-(VIIb)化合物
24.合成式(VIII)化合物的方法，其包括在形成式(IX)化合物的條件下將式(IV)化合物與單線態(tài)氧源或過(guò)酸反應(yīng)，將所述式(IX)化合物在形成所述式(VIII)化合物的條件下還原
25.權(quán)利要求M的方法，其中從所述式(IV)化合物形成所述式(IX)化合物的條件包括將所述式(IV)化合物溶解于適合的溶劑或溶劑混合物中，并在酸的存在下加入過(guò)酸或過(guò)氧化氫。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述從所述式(IV)化合物形成所述式(IX)化合物的條件還包括約-20°C至約50°C的溫度以及約10分鐘至約10小時(shí)的時(shí)間。
27.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述過(guò)酸選自過(guò)甲酸、過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)氧化氫和Oxone 。
28.制備式(X)化合物的方法，其包括將式(IV)化合物與甲基乙烯基酮在環(huán)加成反應(yīng)條件下反應(yīng)，然后在形成式(XI)化合物的條件下還原，然后將所述式(XI)化合物與式 (XII)試劑在形成所述式(X)化合物的條件下反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明描述了用作藥物的嗎啡烷化合物和嗎啡酮化合物的合成方法。本發(fā)明還包括用于制備這些化合物的新的中間體。所述方法包括將東罌粟堿季銨化以生成R-和S-異構(gòu)(在氮上)的季銨鹽的混合物。所述R-異構(gòu)體容易被分離并轉(zhuǎn)化為多種N-(R)-嗎啡烷化合物和N-(S)-嗎啡酮化合物?？梢詫⑺鯮-異構(gòu)體、S-異構(gòu)體或者R-和S-異構(gòu)體的混合物去甲基化并轉(zhuǎn)化為多種嗎啡烷和嗎啡酮化合物。
文檔編號(hào)C07D489/08GK102459275SQ201080028427
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者A·馬查拉, D·R·亞當(dāng)斯, H·萊施, L·維爾納, R·卡羅爾, T·胡德利茨基 申請(qǐng)人:布魯克大學(xué)