專利名稱：作為p38激酶抑制劑的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制作方法
作為P38激酶抑制劑的吡咯并[2, 3-C]吡啶衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制P38絲裂原活化蛋白激酶——參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞對刺激的響應(yīng)和細(xì)胞死亡的哺乳動物蛋白激酶——的作用的雜雙環(huán)化合物。特別地，本發(fā)明涉及作為P38絲裂原活化蛋白激酶的選擇性和強(qiáng)效抑制劑的雜雙環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及含有抑制P38絲裂原活化蛋白激酶的此類雜雙環(huán)化合物的藥物組合物。相關(guān)背景
絲裂原活化蛋白(MAP)激酶是通過雙重磷酸化作用活化并繼而在蘇氨酸-脯氨酸或絲氨酸-脯氨酸位點(diǎn)上使它們的底物磷酸化的一族脯氨酸定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶。MAP激酶響應(yīng)各種信號，包括營養(yǎng)性和滲透性應(yīng)激、W光、生長因子、內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子而活化。MAP激酶的P38亞類(p38，也稱作CSBP和RK)是各種同工型的MAP激酶族，其負(fù)責(zé)磷酸化多種底物，包括轉(zhuǎn)錄因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)、其它激酶(例如 MAPKAP-2和MAPKAP-3)、腫瘤抑制物(例如p53)和轉(zhuǎn)譯調(diào)節(jié)物(例如3EBP、PRAK)。大量的慢性和急性病癥已被確認(rèn)與炎癥反應(yīng)的干擾相關(guān)。大量細(xì)胞因子參與這種反應(yīng)，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。這些細(xì)胞因子在炎癥調(diào)節(jié)中的表達(dá)、分泌和活性看似至少部分依賴于P38的活化。這種激酶是在受生理化學(xué)性應(yīng)激刺激、用脂多糖或用促炎性細(xì)胞因子，如IL-I和TNF治療后，通過雙重磷酸化激活的。TNF和白介素，如IL-I和IL_8影響多種細(xì)胞和組織并且是多種病狀和病癥的重要炎癥介質(zhì)。TNF-α是主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生成的細(xì)胞因子。過度或未受調(diào)節(jié)的TNF生成已涉及介導(dǎo)許多疾病。最近的研究表明，TNF在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中具有致病作用。另外的研究表明，TNF的抑制廣泛用于治療炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘。TNF也涉及病毒感染，如HIV、流感病毒和皰疹病毒，包括1型單純皰疹病毒(HSV-I )、 2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒、人皰疹病毒-6 (HHV-6)、人皰疹病毒-7 (HHV-7)、人皰疹病毒-8 (HHV-8)、偽狂犬病毒和鼻氣管炎病毒(rhinotracheitia)。I IL-8是由單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角化細(xì)胞生成并與病理狀況，包括炎癥相關(guān)的另一促炎細(xì)胞因子。IL-I由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并參與炎癥反應(yīng)。IL-I在許多病理生理學(xué)響應(yīng)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)燒和骨吸收降低中起作用。TNF、IL-I和IL_8影響多種細(xì)胞和組織并且是多種病狀和病癥的重要炎癥介質(zhì)。 通過抑制P38激酶來抑制這些細(xì)胞因子有益于控制、減輕和緩和這些病狀中的許多種。在過去幾年內(nèi)，已表明p38包含一組MAP I激酶，命名為ρ38 δ、ρ38 γ、ρ38 β、 ρ38α。Jiang, Y.等人(A Biol Chem I (1996) 271:17920-179 )報(bào)道了將 p38 β 表征為與ρ38_α密切相關(guān)的372氨基酸蛋白質(zhì)。在比較ρ38α與ρ38 β的活性時(shí)，作者指出， 盡管兩者都被促炎性細(xì)胞因子和環(huán)境應(yīng)激激活，但ρ38 β優(yōu)先被MAP激酶激酶-6 (MKK6) 激活并優(yōu)先激活轉(zhuǎn)錄因子2，由此表明單獨(dú)的作用機(jī)制可能與這些形式相關(guān)。Kumar，S.等人(Biochem Biophys Res Comm (1997) 2；35533-538)和 Mein, B.等人(JBiol Chem (1997) 272: 19509-19517)報(bào)道了 ρ38 β的第二種同工型——ρ38 β 2，其含有364氨基酸，與ρ38α有73%相同。所有這些報(bào)道都表明，ρ38 β被促炎性細(xì)胞因子和環(huán)境應(yīng)激激活，盡管第二種報(bào)道的ρ38β同工型——ρ38β2看似與ρ38α的更普遍存在的組織表達(dá)相比優(yōu)先在CNS、心臟和骨骼肌中表達(dá)。此外，據(jù)觀察，與作為ρ38α的底物相比，活化的轉(zhuǎn)錄因子-2 (ATF-2)作為ρ38 β 2的底物更佳，由此表明單獨(dú)的作用機(jī)制可能與這些形式相關(guān)。后兩個(gè)報(bào)道質(zhì)疑了 ρ38β 1的生理作用，因?yàn)槠洳荒茉谌私M織中找到并且沒有對ρ38 α的底物表現(xiàn)出明顯的激酶活性。Li, Ζ.等人(Biochem Biophys Res Comm (1996) 228 334-340)報(bào)道了 ρ38 γ 的識別，Wang, X.等人(JBiol Chem (1997) 27223668-23674)和 Kumar, S.等人(Biochem Biophys Res Comm (1997) 235533-538)報(bào)道了 ρ38 δ的識別。數(shù)據(jù)表明，基于它們的組織表達(dá)模式、底物利用、對直接和間接刺激的響應(yīng)和對激酶抑制劑的敏感度，這兩種Ρ38同工型(γ和δ )代表MAI3K族的獨(dú)特子集。上文引用的Jiang、Kumar和Mein以及Eyers， P. Α.等人(Chem and Biol (1995) 5 321-328)報(bào)道了 ρ38 α 和推定的 ρ38 β 1 或 ρ38 β 2 之間在對靶向ρ38族的藥物的差別反應(yīng)方面的各種結(jié)果。Wang，Y.等人的另一論文(JBiol Chem (1998) 273:2161-2168)提出此類差別效應(yīng)的顯著性。如Wang等人指出，許多刺激，如心肌梗死、高血壓、瓣膜疾病、病毒性心肌炎和擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致心臟負(fù)荷提高和心肌細(xì)胞上的機(jī)械應(yīng)激提高。這些據(jù)說導(dǎo)致適應(yīng)性肥大反應(yīng)，其如果不受控制，則具有明確負(fù)面的后果。Wang等人引用之前的研究，它們表明在缺血再灌注治療的心臟中，P38 MAHi活性與肥大和程序性細(xì)胞死亡相關(guān)聯(lián)地升高。Wang等人在引用的論文中表明，ρ38 β活性的活化造成肥大，而 ρ38α活性的活化造成肌細(xì)胞凋亡。因此，與ρ38β活性相比，ρ38α活性的選擇性抑制有益于治療與心力衰竭相關(guān)的病癥。這些病癥I包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、血管炎、血管再狹窄、瓣膜疾病、與心肺分流術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)、移植物和血管移植物相關(guān)的病癥。此外，在α-同工型在其它肌肉細(xì)胞類型中有毒的程度上，α-選擇性抑制劑可用于與歸因于TNF的惡病質(zhì)相關(guān)的病癥或其它病癥，如癌癥、感染或自體免疫病。PCT 申請 W098/06715、W098/07425、W098/28292 和 WO 96/40143 描述了 ρ38 激酶
抑制劑與各種病狀的關(guān)系。如這些申請中提到，Ρ38激酶抑制劑可用于治療與慢性炎癥相關(guān)的各種疾病。這些申請列舉了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥、膿毒病、感染性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、再灌注損傷、CNS損傷如神經(jīng)損傷和局部缺血、銀屑病、再狹窄、腦I型瘧疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺結(jié)節(jié)病、骨吸收疾病如骨質(zhì)疏松癥、移植物抗宿主反應(yīng)、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎，包括炎性腸病(IBD)和發(fā)熱(pyresis)。發(fā)明概述
化學(xué)式(A)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.由化學(xué)式(I)代表的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 L選自(a)-C(0)-，和(b)-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中 L 是-C (0)-o
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是任選地單、二或三取代的苯基或6個(gè)原子的雜芳族環(huán)，其中該雜芳族環(huán)可以包含 1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子，其中該取代基獨(dú)立選自 (a)鹵代， (W-Ch烷基，和(c)-O-C1-4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar1是任選地單，二或三取代的苯基或吡啶基，其中該取代基獨(dú)立選自(a)氟，(b)氯，和(c)-CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Ar1是任選地單，二或三取代的苯基，其中該取代基獨(dú)立選自(a)氟，(b)氯，和(c)-CH3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 Ar2是任選地被取代的噻二唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中該取代基是苯基或者5或6元單環(huán)雜芳族環(huán)或雜環(huán)，或9或10個(gè)原子的二環(huán)雜芳族環(huán)或雜環(huán)，所述雜芳族環(huán)或雜環(huán)包含1、2或3個(gè)選自S、0和N的雜原子，其中所述苯基，雜芳族環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自以下的取代基單或二取代(a)鹵代，(b)-C1-6烷基，任選地被CF3所取代，(c)-O-C^4烷基，(d)-CF3,和(e)C3_6環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中該取代基是苯基或者5或6元單環(huán)雜芳族環(huán)或雜環(huán)，所述雜芳族環(huán)或雜環(huán)包含1、2或 3個(gè)選自S、0和N的雜原子，其中所述苯基、雜芳族環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自以下的取代基單或二取代(a)鹵代，(b)-C1^6烷基，任選地被CF3所取代，(c)-O-C^4烷基，(d)-CF3,和(e)C3_6環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R1jR2jR3和R4獨(dú)立選自(a)氫，和(b)甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式I
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有式II
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選,_
14.包含惰性載體和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
15.治療或預(yù)防有需要的患者的哮喘、COPD、ARDS、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、 骨關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予所述患者治療有效量或預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
化學(xué)式(I)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式(I)是p38的抑制劑并可用于治療炎癥，如用于治療哮喘、COPD、ARDS、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥；發(fā)炎的關(guān)節(jié)、濕疹、銀屑病或其它炎性皮膚病癥如曬傷；炎性眼病，包括結(jié)膜炎；發(fā)熱、疼痛和其它與炎癥相關(guān)的病癥。
文檔編號C07D403/00GK102574838SQ201080029681
公開日2012年7月11日 申請日期2010年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者D.J.米勒, G.X-Q.楊, H.科亞馬, S.P.薩胡 申請人:默沙東公司