專利名稱：用于治療與心血管、代謝和炎性疾病領域相關的疾病的多不飽和脂肪酸的制作方法
技術領域：
本申請公開涉及通式(I)的脂質化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、所述鹽的溶劑
合物、或前藥
權利要求
1.式(I)的脂質化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、所述鹽的溶劑合物、或前藥
2.權利要求1的脂質化合物，其中R1是Cltl-C22烷基。
3.權利要求1的脂質化合物，其中R1是具有1-6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
4.權利要求1的脂質化合物，其中所述脂質化合物具有一個雙鍵。
5.權利要求1的脂質化合物，其中所述脂質化合物具有2、3、4、5或者6個雙鍵。
6.權利要求1的脂質化合物，其中R1是具有3、4、5或6個雙鍵的Cltl-C22烯基。
7.權利要求1或6的脂質化合物，其中所述雙鍵是亞甲基間斷的Z型雙鍵。
8.權利要求1的脂質化合物，其中R1是C14-C22烯基，其具有至少一個呈Z型的雙鍵，并且在從碳鏈的ω末端算第3個碳碳鍵處具有第一雙鍵。
9.權利要求1或8的脂質化合物，其中R1選自具有3、4、5或6個雙鍵的C18、C20或者烯基。
10.權利要求1或9的脂質化合物，其具有下式
11.權利要求1或9的脂質化合物，其具有下式
12.權利要求1或9-11中任一項的脂質化合物，其中R2為氫，R3為烷基，并且X為羧酸基團。
13.權利要求12的脂質化合物，其中所述烷基是乙基。
14.權利要求1或9-13中任一項的脂質化合物，其具有下式
15.權利要求14的脂質化合物，其中所述化合物以其R對映異構體的形式存在。
16.權利要求14的脂質化合物，其中所述化合物以其S對映異構體的形式存在。
17.權利要求1或9-13中任一項的脂質化合物，其具有下式
18.權利要求1或9-13中任一項的脂質化合物，其具有下式
19.權利要求1或9-13中任一項的脂質化合物，其具有下式
20.權利要求1或9-13中任一項的脂質化合物，其具有下式
21.權利要求1的脂質化合物，其中R1是具有1至6個叁鍵的Cltl-C22炔基。
22.權利要求21的脂質化合物，其中所述化合物是ω-3脂肪酸。
23.前述權利要求中任一項的脂質化合物，其中式(I)化合物的鹽選自
24.前述權利要求中任一項的脂質化合物，其中R2和R3獨立地選自氫原子、烷基或者烷氧基。
25.權利要求24的脂質化合物，其中所述烷基是甲基、乙基或丙基。
26.權利要求24的脂質化合物，其中所述烷氧基是甲氧基或乙氧基。
27.權利要求1的脂質化合物，其中R2和R3中的一個是氫原子，并且R2和R3中的另一個選自羥基、烷基、商素原子、烷氧基、酰氧基、?；?、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、 羧基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基和烷基氨基。
28.權利要求1的脂質化合物，其中R2和R3相同或不同且選自羥基、烷基、鹵素原子、 烷氧基、酰氧基、?；⑾┗?、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被?。
29.權利要求28的脂質化合物，其中R2是甲基，并且R3是乙基。
30.權利要求28的脂質化合物，其中R2和R3相同且選自甲基或乙基。
31.權利要求27-30中的任一項的脂質化合物，其中R1是具有至少一個Z型雙鍵并且在從碳鏈的ω末端算第3個碳碳鍵處具有第一雙鍵的C14-C22烯基。
32.前述權利要求中任一項的脂質化合物，其中X是羧酸基團或者其呈酯、甘油單酯、 2_甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯或磷脂形式的衍生物。
33.權利要求32的脂質化合物，其中X是呈乙酯形式的羧酸衍生物。
34.權利要求32的脂質化合物，其中R2和R3是乙基和氫，并且X是呈2-甘油單酯形式的羧酸衍生物。
35.權利要求32的脂質化合物，其中X是羧酸基團。
36.前述權利要求中任一項的脂質化合物，其呈非對映異構體、對映異構體、或者外消旋形式的混合物。
37.權利要求1的脂質化合物，其中所述化合物選自(A)源于飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是Cltl-C22烷基；(B)源于單不飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是具有1個雙鍵的Cltl-C22烷基；(C)源于多不飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是具有5個雙鍵的C2tl烯基；(D)源于多不飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是具有6個雙鍵的C22烯基；(E)源于多不飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是具有3個雙鍵的C18烯基；(F)源于多不飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是具有4個雙鍵的C15烯基；(G)源于多不飽和脂肪酸的脂質化合物，其中R1是具有5個雙鍵的C18烯基；(H)其中X為羧酸基團的脂質化合物，所述羧酸基團呈甘油三酯形式；(I)其中X為羧酸鹽的脂質化合物；或者(J)源于具有1-6個叁鍵的脂質的脂質化合物，其中R1是Cltl-C22炔基。
38.權利要求32的脂質化合物，其中所述化合物在與-0隊、1 2、1 3和乂相連的碳上呈其 R對映異構體的形式。
39.權利要求32的脂質化合物，其中所述化合物在與-0禮、1 2、1 3和乂相連的碳上呈其 S對映異構體的形式。
40.權利要求1的脂質化合物，其中所述化合物為2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)- 二十碳-5,8,11，14，17-五烯基氧基)丁酸；
41.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的脂質化合物。
42.權利要求41的藥物組合物，其還包含可藥用載體、賦形劑或稀釋劑、或者它們的任一組合。
43.權利要求41或42的藥物組合物，其還包含可藥用抗氧化劑。
44.權利要求41-43中任一項的藥物組合物，其配制用于口服給藥。
45.權利要求41-44中任一項的藥物組合物，其中所述至少一種脂質化合物以Img至 3g的日給藥劑量范圍給藥。
46.權利要求45的藥物組合物，其中所述日給藥劑量范圍為50mg至lg。
47.權利要求45的藥物組合物，其中所述日給藥劑量范圍為50mg至500mg。
48.權利要求45的藥物組合物，其中所述日給藥劑量范圍為IOmg至2g。
49.權利要求45的藥物組合物，其中所述日給藥劑量范圍為IOOmg至lg。
50.權利要求45的藥物組合物，其中所述日給藥劑量范圍為IOOmg至500mg。
51.權利要求45的藥物組合物，其中所述日給藥劑量范圍為IOOmg至250mg。
52.權利要求41-51中任一項的藥物組合物，其呈明膠膠囊、片劑或者囊劑形式。
53.權利要求41-52中任一項的藥物組合物，其用作藥物。
54.脂質組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的脂質化合物。
55.權利要求54的脂質組合物，其用作藥物。
56.權利要求1-40中任一項的脂質化合物，其用作藥物。
57.預防或治療炎癥的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40 中任一項的化合物。
58.預防或治療類風濕性關節(jié)炎的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
59.預防或治療炎性腸病(IBD)的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
60.預防或治療動脈粥樣硬化的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
61.預防或治療糖尿病的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求 1-40中任一項的化合物。
62.權利要求61的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
63.預防或治療外周胰島素抵抗的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
64.預防或治療血脂障礙或者混合型血脂障礙的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
65.權利要求64的方法，其中所述血脂障礙是高甘油三酯血癥。
66.預防或治療代謝綜合征的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
67.降低膽固醇的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物。
68.權利要求67的方法，其中所述膽固醇為非HDL膽固醇。
69.權利要求67的方法，其中所述膽固醇是LDL和/或VLDL。
70.提高HDL膽固醇的方法，包括向有此需要的患者給予至少一種根據(jù)權利要求1-40 中任一項的化合物。
71.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療炎癥的用途。
72.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療炎性腸病(IBD) 的用途。
73.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療類風濕性關節(jié)炎的用途。
74.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療動脈粥樣硬化的用途。
75.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療糖尿病的用途。
76.權利要求75的用途，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
77.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療外周胰島素的用途。
78.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療血脂障礙或者混合型血脂障礙的用途。
79.權利要求78的用途，其中所述血脂障礙是高甘油三酯血癥。
80.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于預防或者治療代謝綜合征的用途。
81.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于降低膽固醇的用途。
82.權利要求81的用途，其中所述膽固醇為非HDL膽固醇。
83.權利要求81的用途，其中所述膽固醇是LDL和/或VLDL。
84.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于提高HDL膽固醇的用途。
85.至少一種根據(jù)權利要求1-40中任一項的化合物用于減肥的用途。
86.制備權利要求1的脂質化合物的方法，包括 LGyXa)使R1-OH與
87.權利要求86的方法，其中所述離去基團選自甲磺酸酯基團、甲苯磺酸酯基團、羥基或者鹵素原子。
88.權利要求86的方法，還包括保護和脫保護步驟。
89.權利要求86的方法，其中步驟a)在堿的存在下進行。
90.權利要求89的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。
91.權利要求86的方法，其中步驟a)在Mitsonubo條件下進行。
92.權利要求86的方法，其中R1-OH首先轉化為R-LG，其中LG是離去基團。
93.制備2-((52，82，112，142，172)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸的方法，包括a)使(52，82，112，142，172)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇與2-溴丁酸叔丁酯反應；b)將從步驟a)中得到的酯轉化為羧酸；以及c)分離所述2-((52，82，112，142，172)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸。
全文摘要
本申請公開涉及通式(I)的脂質化合物R1-O-C(R2)(R3)-X (I)或其可藥用鹽、溶劑合物、所述鹽的溶劑合物或者其前藥，其中R1是C10-C22烷基、具有1-6個雙鍵的C10-C22烯基、或者具有1-6個叁鍵的C10-C22炔基；R2和R3相同或不同并可選自不同的取代基；并且X為羧酸基團或其衍生物，例如羧酸酯、羧酸酐、磷脂、甘油三酯、或羧酰胺。本申請公開還涉及包含至少一種根據(jù)本申請公開的化合物的藥物組合物和脂質組合物，還涉及所述化合物用作藥物的用途或在治療中的用途，尤其用于治療與心血管、代謝和炎性疾病領域相關的疾病。
文檔編號C07C69/587GK102459142SQ201080030436
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月7日 優(yōu)先權日2009年5月8日
發(fā)明者A.K.霍爾邁德, M.布倫德范格, R.霍夫蘭, T.斯克杰雷特 申請人:普羅諾瓦生物醫(yī)藥挪威公司