專利名稱：作為腦啡肽酶抑制劑的取代的氨基丙酸衍生物的制作方法
作為腦啡肽酶抑制劑的取代的氨基丙酸衍生物
背景技術：
內源性心房鈉尿肽(ANP)(也被稱為心房尿肽因子(ANF))在哺乳動物體內具有利尿、促尿鈉排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代謝滅活，特別是被降解酶代謝滅活，該酶被認為是相當于中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3. 4. 24. 11的酶，其還負責例如腦啡肽類的代謝滅活。中性肽鏈內切酶(EC 3. 4. 24. 11 ；腦啡肽酶；心房肽酶(atriop印tidase) ；NEP) 是一種在疏水性殘基的氨基側裂解多種肽底物的含鋅的金屬蛋白酶[見Wiarmacol Rev, 第45卷，第87頁(199 ]。這種酶的底物非限制性地包括心房鈉尿肽(ANP，也被稱為ANF)、 腦利鈉肽(BNP)、met-和Ieu-腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮素-1和P物質。ANP是一種有效的血管松弛劑和促尿鈉排泄劑[見J Hypertens，第19卷，第1923頁Q001)]。給正常個體輸入ANP導致可再現(xiàn)的尿鈉排泄和利尿作用的顯著增強，包括鈉排泄分數(shù)、尿流量和腎小球濾過率的增加[見J Clin Pharmacol，第27卷，第927頁(1987)]。然而，ANP在循環(huán)中的半衰期短，并且已經表明腎皮質膜中的NEP是降解這種肽的主要酶[見P印tides， 第9卷，第173頁(1988)]。因此，NEP的抑制劑(中性肽鏈內切酶抑制劑，NEPi)應當能增加ANP的血漿水平，并且預期其可誘導促尿鈉排泄和利尿作用。這種酶參與多種生物活性寡肽類的分解，在疏水性氨基酸殘基的氨基側裂解肽鍵。被代謝的肽包括心房鈉尿肽(ANP)、鈴蟾肽、緩激肽、與降鈣素基因相關的肽、內皮素、腦啡肽類、神經降壓肽、P物質和血管活性腸肽。這些肽中的一些具有有效的血管舒張和神經激素功能、利尿和促尿鈉排泄活性或調節(jié)行為效應。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供可用作中性肽鏈內切酶抑制劑，例如作為哺乳動物體內ANF 降解酶的抑制劑，從而通過抑制ANF降解成活性較低的代謝物來延長和增強哺乳動物體內 ANF的利尿、促尿鈉排泄和血管舒張劑性質的新化合物。因此，本發(fā)明的化合物特別是可用于治療對中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3. 4. 24. 11 的抑制有響應的情況和病癥。因此，通過抑制中性肽鏈內切酶EC. 3. 4. 24. 11，本發(fā)明的化合物可增強生物活性肽的生物學作用。因此，本發(fā)明的化合物特別是可用于治療多種病癥，包括高血壓、肺動脈高壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心絞痛、腎功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫和鹽潴留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病和晚期腎病(ESRD)、內皮機能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房顫動(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害的血管重構、斑塊穩(wěn)定、心肌梗死(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭(包括水腫和鹽潴留)、周期性水腫、梅尼埃病、高醛固酮血癥(原發(fā)性和繼發(fā)性)和高鈣尿癥、腹水。此外，因為增強ANF作用的能力，這些化合物還可用于治療青光眼。作為抑制中性肽鏈內切酶E. C. 3.4. 11能力的另一個結果，本發(fā)明的化合物在其它一些治療領域中具有活性，包括例如月經失調、早產、先兆子癇、子宮內膜異位和生殖病癥(尤其是男性和女性不育、多囊卵巢綜合征、植入物衰竭)的治療。本發(fā)明的化合物還應能治療哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇癥、情感障礙如抑郁和精神病情況如癡呆和老年意識錯亂、肥胖和胃腸道病癥(尤其是腹瀉和腸易激綜合征)、傷口愈合(尤其是糖尿病和靜脈潰瘍以及壓瘡)、膿毒性休克、胃酸分泌的調節(jié)、高腎素血癥的治療、囊性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥和動脈粥樣硬化、雄性和雌性性功能障礙。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療心血管病癥。本發(fā)明涉及如本文所述的化合物、其使用方法以及其用途。本發(fā)明化合物的實例包括式I’和I至VIIC中任意一項的化合物或其可藥用的鹽以及實施例的化合物。因此，本發(fā)明提供了式(I’ )的化合物
權利要求
1.式I，的化合物
2.權利要求1的式I的化合物
3.權利要求1或2的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1是H或CV7烷基；R2每次出現(xiàn)時獨立地是CV7烷基、鹵素、C3_7環(huán)烷基、羥基、CV7烷氧基、鹵代Cp7烷基、-NRaR\ C6_20芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中Ra和Rb每次出現(xiàn)時獨立地是H或CV7烷基； R3 是 A1-C (O)X1 或 A2-R4;R4是C6_2(l芳基或雜芳基，其各自可以是單環(huán)或二環(huán)并且其各自可任選地被一個或多個獨立地選自羥基、Cw烷氧基、鹵素、Cw烷基、鹵代-CV7烷基、C6_1Q芳基、雜芳基、-NHSO2-CV7 烷基和芐基的取代基取代； R5 是H;X和X1獨立地是OH、-O-Cw烷基或NRaRb ； B1 是-C (0) NH-或-NHC (0)-；A1是直鏈或支鏈CV7亞烷基；其任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、C3_7環(huán)烷基、CV7 烷氧基、羥基和0-乙酸酯的取代基取代；其中兩個偕烷基可任選地合并形成c3_7環(huán)烷基；或者A1是苯基或雜芳基；其各自任選地被一個或多個獨立地選自C"烷基、C3_7環(huán)烷基、鹵代-C"烷基、羥基、CV7烷氧基、鹵素、-NRaRb、-OCH2CO2H和-OCH2C (0) NH2的取代基取代；A2是鍵或直鏈或支鏈Cw亞烷基；其任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、C"烷氧基、 羥基、0-乙酸酯和C3_7環(huán)烷基的取代基取代； η 是 0、1、2、3、4 或 5 ；其中各雜芳基是一種包含5-10個選自碳原子和1至5個雜原子的環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)的芳族環(huán)，并且各雜環(huán)基是一種包含4-7個選自碳原子和1-5個雜原子的環(huán)原子的單環(huán)飽和或部分不飽和但非芳族的部分，其中雜芳基或雜環(huán)基的各雜原子獨立地選自0、Ν和S。
4.具有式II或IIA的權利要求1、2或3的化合物
5.具有式III或IIIA的權利要求1、2或3的化合物
6.權利要求1至5中任意一項的化合物或其可藥用的鹽，其中A1是任選地被取代的直鏈或支鏈Cp7亞烷基。
7.權利要求1至6中任意一項的化合物或其可藥用的鹽，其中A1是CH2CH2。
8.權利要求1至5中任意一項的化合物或其可藥用的鹽，其中A1是任選地被取代的苯基或雜芳基。
9.具有式VII或VIIA的權利要求1、2或3的化合物
10.權利要求9的化合物或其可藥用的鹽，其中A2是鍵或CH2或CH2-CH2。
11.權利要求1至10中任意一項的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是H，R2獨立地是鹵素、CV7烷氧基、羥基、C1^7烷基或鹵代-Cw烷基，η是0、1或2且X和X1獨立地是OH或-O-Ch7烷基。
12.權利要求1至11中任意一項的化合物或其可藥用的鹽，其中η是1或2；R2是間-氯或間-氟并且其它任選的R2基團是鹵素、CV7烷基、鹵代-Ch烷基、羥基和C"烷氧基。
13.一種藥物組合物，其包含權利要求1至12中任意一項的化合物或其可藥用的鹽和一種或多種可藥用的載體。
14.一種組合，其包含權利要求1至12中任意一項的化合物或其可藥用的鹽，和一種或多種選自下列的治療活性劑=HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥、醛固酮受體阻滯劑、內皮素受體阻滯劑、醛固酮合酶抑制劑、CETP抑制劑和5型磷酸二酯酶(PDEO抑制劑。
15.一種在有需要的個體中抑制中性肽鏈內切酶EC. 3. 4. 24. 11.活性的方法，其包括 給所述個體施用治療有效量的權利要求1至12中任意一項的化合物或其可藥用的鹽。
16.權利要求15的方法，其中的病癥或疾病選自高血壓、肺動脈高壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病和晚期腎病(ESRD)、內皮機能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房顫動 (AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害的血管重構、斑塊穩(wěn)定、心肌梗死(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭、周期性水腫、梅尼埃病、高醛固酮血癥、高鈣尿癥、腹水、 青光眼、月經失調、早產、先兆子癇、子宮內膜異位、生殖病癥、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、 炎癥、白血病、疼痛、癲癇癥、情感障礙、抑郁、精神病情況、癡呆、老年意識錯亂、肥胖和胃腸道病癥、傷口愈合、膿毒性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、雄性和雌性性功能障礙。
17.用作藥物的權利要求1至12中任意一項的化合物或其可藥用的鹽。
18.權利要求1至12中任意一項的化合物或其可藥用的鹽用于在需要其的個體中治療與中性肽鏈內切酶EC. 3. 4. 24. 11.活性有關的病癥或疾病的用途。
19.權利要求18的用途，其中所述病癥或疾病選自高血壓、肺動脈高壓、單純收縮期高血壓、頑固性高血壓、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病和晚期腎病(ESRD)、內皮機能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房顫動(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害的血管重構、斑塊穩(wěn)定、心肌梗死(Ml)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭、周期性水腫、梅尼埃病、高醛固酮血癥、高鈣尿癥、 腹水、青光眼、月經失調、早產、先兆子癇、子宮內膜異位、生殖病癥、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇癥、情感障礙、抑郁、精神病情況、癡呆、老年意識錯亂、肥胖和胃腸道病癥、傷口愈合、膿毒性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、雄性和雌性性功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用的鹽，其中R1、R2、R3、R5、B1、X和n如本文所定義。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法以及其治療用途。本發(fā)明進一步提供了一種藥理學活性劑的組合和藥物組合物。式I’
文檔編號C07C233/47GK102574801SQ201080032688
公開日2012年7月11日 申請日期2010年5月26日 優(yōu)先權日2009年5月28日
發(fā)明者G·M·克桑德爾, G·M·科波拉, R·G·卡爾基, R·孫, 巖城雪, 川波俊夫, 茂木宗人 申請人:諾瓦提斯公司