專利名稱：17-羥基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制備方法及其用于治療疾病 ...的制作方法
1 7-羥基-17-五氟乙基-雌-4，9 (10) - 二烯-11 -芳基衍生物、其制備方法及其用于治療疾病的用途 本發(fā)明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羥基-17-五氟乙基-雌-4，9 (10) - 二烯-11-芳基衍生物及其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病或用以節(jié)育和緊急事后避孕的藥品的用途，所述疾病特別是子宮纖維瘤(肌瘤，子宮平滑肌瘤)、子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的經(jīng)期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病。這些化合物是有價(jià)值的藥學(xué)活性物質(zhì)。它們尤其可用于制備用以治療子宮纖維瘤或子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的經(jīng)期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病或用以節(jié)育和緊急事后避孕的藥物制劑。對(duì)于子宮纖維瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的治療，本發(fā)明化合物還可與助孕素(gestagen)聯(lián)合序貫給藥。在這樣的治療方案中，可將本發(fā)明化合物給藥1-6個(gè)月，隨后暫停治療或使用助孕素進(jìn)行2-6周的序貫治療或隨后使用口服避孕藥 (0C組合)治療相同的時(shí)間。在體外反式激活測(cè)試和(終止早期妊娠的)大鼠體內(nèi)證實(shí)了本發(fā)明化合物作為孕酮受體拮抗劑的效能。對(duì)孕酮受體具有拮抗作用的化合物(競(jìng)爭(zhēng)性孕酮受體拮抗劑)在1982年首次為人們所知(RU 486 ;EP57115)，并且此后已記載了許多這樣的化合物。在WO 98/34947和 Fuhrmann等人，J. Med. Chem. 43，5010-5016 (2000)中公開(kāi)了具有氟化17 α -側(cè)鏈的孕酮受體拮抗劑。在WO 98/34947中記載的具有氟化17 α -側(cè)鏈的化合物一般對(duì)孕酮受體具有很強(qiáng)的拮抗活性。非常強(qiáng)效且因此在WO 98/34947中優(yōu)選的化合物是11 β _(4_乙酰苯基)_20， 20，21，21，21-五氟-17-羥基-19-去甲-17 α -孕-4，9- 二烯-3-酮、11 β _(4_ 乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羥基-19-去甲-17 α-孕-4-烯-3-酮和6'-乙?；鵢9， 11β-二氫-17β-羥基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4' H-萘[3'，2'，1' =10,9,11] 酯-4-烯-3-酮。這些化合物在體內(nèi)在相當(dāng)程度上被轉(zhuǎn)化成多種代謝物，一些具有強(qiáng)的藥理活性，而其它的具有降低的藥理活性。代謝主要發(fā)生在11-苯基殘基的4位取代基上。WO 2008/058767中記載的化合物至少部分是WO 98/34947中所記載的化合物的代謝物。本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是使得能夠獲得具有高效力的競(jìng)爭(zhēng)性孕酮受體拮抗劑并因此產(chǎn)生用于婦科疾病治療的替代方案。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物特別適合于解決此問(wèn)題。具體而言，具有烷基硫烷基和烷基磺?；幕衔锉憩F(xiàn)出很強(qiáng)的對(duì)孕酮受體的拮抗活性，即它們抑制孕酮對(duì)其受體的作用。還發(fā)現(xiàn)與例如具有烷酰基的化合物相比，具有烷基磺?；幕衔锞哂羞h(yuǎn)遠(yuǎn)更高的對(duì)溫度、光和氧化應(yīng)激的代謝穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。例如，與分別具有烷?；蛄u基烷酰基的類似物(11 β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羥基-19-去甲-17 α -孕-4，9- 二烯-3-酮或 20，20，21，21，21-五氟-17-羥基-11 β -[4-(羥基乙?；?苯基]-19-去甲-17β-孕-4，9-二烯-3-酮)相比，化合物(11 β，17 β )-17-羥基-1144-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(實(shí)施例4)表現(xiàn)出在熱負(fù)荷和紫外光影響下的令人驚訝的高穩(wěn)定性以及令人驚訝的低氧化敏感度。在11-苯環(huán)的4位上具有烷基亞氨基亞磺?；?alkylsulphonimidoyl)的化合物盡管有時(shí)具有較低的體外活性，但其具有很強(qiáng)的體內(nèi)作用。這些化合物至少部分是相應(yīng)的砜的前藥，并且這些具有烷基亞氨基亞磺?；幕衔锞哂泻玫枚嗟乃芙舛?。還令人驚訝的是，不論是具有烷基磺?；幕衔镞€是具有烷基亞氨基亞磺?；幕衔?特別是相應(yīng)的甲基化合物)對(duì)所研究的CYP-同工酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2D6和CYP3A4均具有低抑制潛力，并且在高達(dá)可溶的或用于試驗(yàn)中的最大濃度(最小 10 μ Μ,最大20 μ Μ)下，在所研究的任何情況下均未達(dá)到50%抑制。這些體外發(fā)現(xiàn)表明，所研究的物質(zhì)具有特別低的與共同給藥的CYP抑制藥品發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在對(duì)嚙齒目動(dòng)物和非嚙齒目動(dòng)物的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)(11 β，17 β )-17-羥基-1144-(甲基磺?；?苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮具有特別有利的安全曲線(在急性和慢性測(cè)試中)。本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式I的17-羥基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶型
權(quán)利要求
1.式I化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的晶型，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，其中R1表示殘基Y或被殘基Y取代一次的苯環(huán)，Y選自 SR2、S (0) R3、S (0) 2R3、S (0) (NH) R3、S (0) (NR4) R3、S (0) 2NR9R10,且 R2表示氫、C1-C6-烷基或S-CH2-苯基，R3表示C1-C6-烷基，且 X表示氧原子，R6表示苯基或4-甲基苯基，且R9、R10彼此獨(dú)立地表示氫或C1-C6-烷基或苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示S(O)2R3,且X表示0。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3表示C1-C6-烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3表示甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R1表示S(O)(NH) R3，且X表示Oo
7.如權(quán)利要求6所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R3表示C1-C6-烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R3表示甲基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R1表示S0R3，且X表示0。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R3表示C1-C6-烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物及其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R3表示甲基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示SR2，且X表示0。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2表示氫。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2表示C1-C6-烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2表示甲基。
16.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2表示芳基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2表示苯基。
18.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2表示C7-Cltl-芳烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2表示芐基。
20.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基或氫。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3表示C1-C6-烷基。
22.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3表示甲基或乙基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5表示苯基。
24.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中η= 1。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是氧原子。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y表示SR2或S(0)2R3或S (0) (NH) R3，其中R2等于氫、甲基或乙基，且R3等于甲基或乙基。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y表示S(0)2R3。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為(11 β，17 β )-17-羥基-1144-(甲硫基)苯基]-17-(五氟乙基)雌_4，9_ 二烯-3-酮；(11 β，17 β )-1144-(乙硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌_4，9_ 二烯-3-酮；(11β，17β)-17-羥基-11-{4_[(RS)-甲基亞磺?；鵠苯基} _17_ (五氟乙基)雌-4， 9- 二烯-3-酮；(11β，17β)-17-羥基-1144-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌_4，9_ 二烯-3-酮；(11β ,17β)-11-[4-(乙基磺?；?苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌_4，9_ 二烯-3-酮；(11 β，17 β )-11- -(芐硫基)苯基]-17-羥基-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；Ν-[{4-[(11β，17β))-17-羥基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基]苯基} (RS)(甲基)氧化-λ 6-亞硫基]-4-甲基苯磺酰胺；(11β，17β)-17-羥基-1144-(RS-甲基亞氨基亞磺?；?苯基]_17_(五氟乙基) 雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，17β)-17-羥基-11- ，-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，17β)-17-羥基-11- ，-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4， 9- 二烯-3-酮；Ν-[{4，_[(11β，17β))-17-羥基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-11-基] 聯(lián)苯-4-基} (RS)(甲基)氧化-λ 6-亞硫基]-4-甲基苯磺酰胺；(11 β，17 β )-17-羥基-11- ，-(RS-甲基亞氨基亞磺?；?聯(lián)苯-4-基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；(11β，17β)-17-羥基-17-(五氟乙基)-11-(4，-巰基聯(lián)苯-4-基)雌 _4，9_ 二烯-3-酮；4' _[(11β，17β)-17-羥基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌 _4，9_ 二烯-11-基]-N， N-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺；4-[ (11 β，17 β )-17-羥基-3-氧代-17-(五氟乙基)雌 _4，9- 二烯-11-基]-N，N- 二甲基苯磺酰胺。
29.如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其用于治療和預(yù)防疾病。
30.如權(quán)利要求118之一所述的化合物，其用于治療和預(yù)防子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的經(jīng)期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病，或用于節(jié)育和緊急事后避孕。
31.如權(quán)利要求118之一所述的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病的藥品的用途。
32.如權(quán)利要求1- 之一所述的化合物用于制備用以治療和/或預(yù)防子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的經(jīng)期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病，或用以節(jié)育和緊急事后避孕的藥品的用途。
33.藥品，其包含與另一活性物質(zhì)組合的如權(quán)利要求118之一所定義的化合物。
34.藥品，其包含與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適合的賦形劑組合的如權(quán)利要求118之一所定義的化合物。
35.如權(quán)利要求33或34所述的藥品，其用于治療和/或預(yù)防子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重的經(jīng)期出血、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病，或用于節(jié)育和緊急事后避孕。
全文摘要
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出孕酮拮抗作用的式(I)的17-羥基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及其用于制備用以治療和/或預(yù)防疾病或用以節(jié)育和緊急事后避孕的藥品的用途，所述疾病特別是子宮纖維瘤(肌瘤，子宮平滑肌瘤)、子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)過(guò)多、腦膜瘤、激素依賴性乳腺癌以及與絕經(jīng)相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07J41/00GK102482317SQ201080032941
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日
發(fā)明者A·羅特蓋里, C·莫勒, U·克萊爾, W·博恩, W·施韋德 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司