專(zhuān)利名稱(chēng)：Plk 抑制劑的鹽類(lèi)的制作方法
PLK抑制劑的鹽類(lèi)本發(fā)明涉及PLK抑制劑的新的結(jié)晶、水溶性鹽類(lèi)、其制備方法、該新的鹽形式的水合物、溶劑化物與多晶型物、其在治療中的應(yīng)用及包含它們的藥物組合物。癌癥是人類(lèi)死亡主要的原因；外科手術(shù)，輻射和化學(xué)治療是對(duì)抗癌癥的有用方法·PLKl是適當(dāng)有絲分裂的發(fā)展必需的絲氨酸蘇氨酸激酶。所有增殖性正常的組織中可見(jiàn)PLKl的表達(dá)，而其過(guò)表達(dá)在一系列的腫瘤、包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌和結(jié)腸癌中被觀(guān)察到。當(dāng)在癌細(xì)胞中RNAi導(dǎo)致PLKl 耗竭時(shí)，抑制增殖和減少活力導(dǎo)致具有4N DNA內(nèi)容物的細(xì)胞周期停滯，接著觀(guān)察到細(xì)胞凋亡。盡管4種不同PLKs家族成員描述于人類(lèi)，抑制酶活性或PLKl的耗竭足以導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞系中G2/M細(xì)胞周期阻斷和細(xì)胞凋亡和在異種移植物模型中腫瘤消退。此外，對(duì)于其它 PLKs，已經(jīng)描述了腫瘤抑制功能，并且報(bào)告了，在非增殖性、分化的有絲分裂后細(xì)胞，例如神經(jīng)元中表達(dá)的是PLK2和PLK3-而不是PLK1-，這表明PLKl特異性化合物可能具有更安全的特性(參見(jiàn)例如Strebhardt K，等人，Nat Rev Cancer 2006 ；6 (4) :321_30)有絲分裂的抑制劑用于癌治療是廣泛接受的用于治療多種人癌癥的臨床策略 (參見(jiàn)例如 Jackson JR 等人，Nature Reviews Cancer2007 ；7，107-117)。紫杉烷類(lèi)(紫杉醇和多西他賽)和長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿)如下起作用穩(wěn)定微管或使微管去穩(wěn)定，通過(guò)有絲分裂在細(xì)胞發(fā)展中具有災(zāi)難性后果。它們是用于若干腫瘤類(lèi)型的一線(xiàn)治療， 所述腫瘤類(lèi)型包括霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤、睪丸癌，神經(jīng)元細(xì)胞和Wilms腫瘤(長(zhǎng)春花生物堿)，并且它們是在順鉬-難治的卵巢癌，乳腺癌，肺和食管癌(紫杉烷類(lèi))中的二線(xiàn)治療。但是，由于微管在過(guò)程中的作用，例如細(xì)胞遷移，吞噬和軸突的轉(zhuǎn)運(yùn)，使用這些試劑時(shí)經(jīng)常觀(guān)察到某些毒性，例如外周神經(jīng)病。專(zhuān)利申請(qǐng)W02008074788中被描述和要求保護(hù)的吡唑并喹唑啉類(lèi)(Nerviano Medical Sciences Srl.)是有效的PLKl抑制劑并且因此適用于治療增殖障礙，特別是癌癥?；衔?37具有下列式
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物937的鹽類(lèi)及其晶型、溶劑化物和水合物
2.化合物937的鹽類(lèi)及其晶型、溶劑化物及水合物，所述鹽類(lèi)選自L(fǎng)-酒石酸鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，L-蘋(píng)果酸鹽和富馬酸鹽。
3.化合物937的鹽類(lèi)及其晶型、溶劑化物及水合物，所述鹽類(lèi)選自L(fǎng)-酒石酸鹽，L-蘋(píng)果酸鹽和富馬酸鹽。
4.化合物937富馬酸鹽的晶型、及其溶劑化物及水合物。
5.游離堿形式的化合物937的穩(wěn)定晶型。
6.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1中所定義的化合物937的任何鹽、權(quán)利要求4中所定義的化合物937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或權(quán)利要求5 中所定義的游離堿形式的化合物937的晶型，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
7.權(quán)利要求1中所定義的化合物937的任何鹽、權(quán)利要求4中所定義的化合物937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或權(quán)利要求5中所定義的游離堿形式的化合物937的晶型，用作藥物。
8.單獨(dú)或與其它治療劑組合的權(quán)利要求1中所定義的化合物937的任何鹽、權(quán)利要求 4中所定義的化合物937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或權(quán)利要求5中所定義的游離堿形式的化合物937的晶型，其用于治療患有通過(guò)PLK抑制可治療的疾病狀態(tài)的哺乳動(dòng)物、包括人類(lèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的任何化合物937的鹽、化合物937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或者為游離堿形式的化合物937的晶型，其特征是通過(guò)PLK抑制可治療的疾病狀態(tài)是細(xì)胞增殖障礙，病毒感染，自身免疫和神經(jīng)變性障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的任何化合物937的鹽、化合物937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或者為游離堿形式的化合物937的晶型，其特征是所述細(xì)胞增殖障礙是癌癥。
11.一種治療需要PLK抑制的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1中所定義的化合物937的任何鹽、權(quán)利要求4中所定義的化合物 937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或權(quán)利要求5中所定義的游離堿形式的化合物 937的晶型。
12.權(quán)利要求1中所定義的化合物937的任何鹽、權(quán)利要求4中所定義的化合物937富馬酸鹽的晶型、溶劑化物或水合物、或權(quán)利要求5中所定義的游離堿形式的化合物937的晶型在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療通過(guò)PLK抑制而可治療的疾病狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及PLK抑制劑的新晶型，水溶性鹽類(lèi)。這些結(jié)晶鹽類(lèi)是，例如，L-酒石酸鹽，琥珀酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，馬來(lái)酸鹽，L-蘋(píng)果酸鹽，鹽酸鹽，富馬酸鹽(半摩爾的反荷離子)，富馬酸鹽，檸檬酸鹽(半摩爾的反荷離子)，苯磺酸鹽和L-天冬氨酸鹽(半摩爾的反荷離子)。本申請(qǐng)也要求保護(hù)和描述了堿的新晶型以及這種新的鹽形式的溶劑化物和水合物，用于它們的制備的方法，它們?cè)谥委熤械膽?yīng)用和含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D487/14GK102470136SQ201080033461
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月29日
發(fā)明者A·艾羅爾迪, I·伯利亞, I·坎迪亞尼, M·贊姆皮里, R·弗里吉利奧 申請(qǐng)人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司