專利名稱：從納曲酮制備鹽酸納美芬的制作方法
從納曲酮制備鹽酸納美芬本發(fā)明涉及從納曲酮[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6-酮]通過維蒂希(Wittig)反應(yīng)制備鹽酸納美芬[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5_α-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡烷-3，14-二醇鹽酸鹽]的改良方法。本申請公開的方法特別良好地適合大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用，已發(fā)現(xiàn)有效、產(chǎn)生高收率和提供高純納美芬鹽酸鹽。背景納美芬是已知的阿片受體拮抗劑，可抑制給予的阿片激動劑和從阿片系統(tǒng)衍生的內(nèi)源性激動劑兩者的藥理學(xué)效應(yīng)。納美芬作為拮抗劑的臨床有用性源自其迅速(和選擇性)逆轉(zhuǎn)這些阿片激動劑的效應(yīng)的能力，包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)經(jīng)常看到的抑制。納美芬主要被開發(fā)成鹽酸鹽用于治療酒精依賴，其中當(dāng)患者經(jīng)歷酒癮時攝入 10-40mg 的劑量已顯示良好效果(Karhuvaara 等，Alcohol. Clin. Exp. Res.，(2007)，31 卷， No. 7. 1179-1187頁)。另外，也已研究納美芬用于治療其它成癮比如病理性賭博和購物成癮。在這些開發(fā)計劃中測試藥物時，納美芬例如以胃腸外溶液形式(Revex )使用。納美芬是結(jié)構(gòu)與阿片制劑拮抗劑納曲酮很相似的阿片制劑衍生物。與納曲酮相比納美芬的優(yōu)點包括更長的半衰期、更大的口服生物利用度和沒有觀察到劑量依賴性肝毒性。納美芬在結(jié)構(gòu)上與納曲酮不同在于納曲酮的6-位酮基被亞甲基(CH2)代替，這相當(dāng)大程度上增加與μ_阿片受體的結(jié)合親和力。納美芬對其他阿片受體(κ和δ受體) 也具有高親和力，因為它由于其阻斷所有三種受體類型的能力而被稱為“通用拮抗劑”。納美芬可從納曲酮通過維蒂希反應(yīng)制備。維蒂希反應(yīng)是在烯烴合成制備領(lǐng)域眾所周知的方法(Georg ffittig, Ulrich Schollkopf (1954). “ Uber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien I “ . Chemische Berichte 87 :1318)，已被廣泛用于有機合成。在維蒂希反應(yīng)中的程序可分為兩步。在第一步，通過用堿處理合適的鱗鹽制備磷葉立德。在第二步，使葉立德與含有羰基的底物反應(yīng)以得到理想的鏈烯。通過維蒂希反應(yīng)制備納美芬先前已由Hahn和Fishman公開(J. Med. Chem. 1975， 18,259-262)。在他們的方法中，使納曲酮與葉立德亞甲基三苯基正膦(其通過在DMSO中用氫化鈉(NaH)處理甲基三苯基溴化鱗制備)反應(yīng)。將約60當(dāng)量過量的葉立德用于通過該程序制備納美芬。對于工業(yè)應(yīng)用目的，由Hahn和Fishman公開的方法具有使用大量過量葉立德的缺點，以致于在可獲得純態(tài)納美芬之前必須除去非常大量的磷副產(chǎn)物。而且，用于制備葉立德的NaH在工業(yè)規(guī)模難以處理因為它高度可燃。技術(shù)人員還熟知在DMSO中使用NaH可產(chǎn)生不需要的失控反應(yīng)。由Hahn和Fishman描述的維蒂希反應(yīng)程序得到游離堿形式的納美芬。 游離堿最終是通過層析離析，層析對于工業(yè)應(yīng)用可能不理想。US 4，535，157還描述通過使用維蒂希反應(yīng)制備納美芬。在其中公開的方法中葉立德亞甲基三苯基正膦的制備通過用四氫呋喃(THF)作為溶劑和叔丁醇鉀(KO-t-Bu)作為堿進行。約3當(dāng)量葉立德用于所述程序中。雖然公開于US 4，535，157的程序避免使用NaH和大量葉立德，但該方法仍然具有一些限制其工業(yè)規(guī)模適用性的不足。具體來講，在維蒂希反應(yīng)中用THF作為溶劑由于THF 的水混溶性而不利。在含水后處理(work-up)過程中許多終產(chǎn)物(納美芬)可能損失在水相中，除非用與水不可混溶的溶劑進行多次二次萃取。而且，在描述于US 4，535，157的方法中，進行多個純化步驟，以除去維蒂希反應(yīng)的氧化膦副產(chǎn)物。這些純化步驟需要巨量溶劑，當(dāng)在工業(yè)規(guī)模運行反應(yīng)時既不經(jīng)濟也密集需要勞動力。像在由Hahn和Fishman描述的維蒂希反應(yīng)程序(見上)的情況那樣，公開于 US 4，535，157的維蒂希反應(yīng)程序也得到呈游離堿的納美芬，從而需要附加步驟從離析的納美芬堿制備最終的藥用鹽形式，即鹽酸鹽。US 4，751，307還描述用維蒂希反應(yīng)制備納美芬。其公開一種方法，其中合成用茴香醚(甲氧基苯)作為溶劑和KO-t-Bu作為堿進行。約4當(dāng)量葉立德亞甲基三苯基正膦用于該反應(yīng)。產(chǎn)物通過在酸性PH的水中萃取而離析，然后在堿性pH沉淀，得到作為堿的納美芬。即使作為游離堿的納美芬的離析程序簡化，但它仍然具有一些缺點。本發(fā)明的發(fā)明人重復(fù)了公開于US 4，751，307的方法，發(fā)現(xiàn)除去氧化膦副產(chǎn)物不是有效的。這些雜質(zhì)在堿化過程中與納美芬共沉淀，產(chǎn)生仍然被磷副產(chǎn)物污染并因此具有低化學(xué)純度(如本文實施例2說明)的產(chǎn)物。因此在本領(lǐng)域需要改良通過維蒂希反應(yīng)制備納美芬的方法。具體來講，需要一種方法，它容易適用于大型工業(yè)規(guī)模，避免在維蒂希反應(yīng)中使用水混溶性溶劑(比如THF)，且允許容易離析純態(tài)納美芬，所述純態(tài)適合其轉(zhuǎn)化為最終藥用鹽形式。本發(fā)明的發(fā)明人通過開發(fā)用于制備納美芬的改良方法已實現(xiàn)這個目標(biāo)，該方法適用于工業(yè)規(guī)模并得到作為鹽酸鹽的高純納美芬。發(fā)明概述本發(fā)明涉及從納曲酮在維蒂希反應(yīng)中制備納美芬的方法，其中2-甲基四氫呋喃 (MTHF)用于磷葉立德的形成和葉立德與納曲酮之間的后續(xù)反應(yīng)兩者。又一方面，本發(fā)明還涉及包含通過本文所述方法獲得的鹽酸納美芬的藥用組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及從納曲酮[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5- α -環(huán)氧-3，14- 二羥基-嗎啡烷-6-酮]制備17-(環(huán)丙基甲基)-4，5- α -環(huán)氧_6_亞甲基嗎啡烷-3，14- 二醇鹽酸鹽 (鹽酸納美芬)的改良方法。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用2-甲基四氫呋喃(MTHF)作為溶劑得到用于制備納美芬的高效維蒂希過程。實際上，在維蒂希反應(yīng)中使用MTHF不僅得到有效的反應(yīng)，而且因為MTHF 的內(nèi)在特征使形成的產(chǎn)物更容易離析。整個過程和后續(xù)離析期望的藥用鹽形式和純度的終產(chǎn)物可按一步程序進行，不需要離析堿和在后續(xù)和單獨的步驟中制備鹽酸鹽。MTHF是具有良好的溶劑化和溶解度性質(zhì)的極性、非質(zhì)子、環(huán)狀醚溶劑，但與例如 THF相反，MTHF與水只是部分混溶。因此MTHF優(yōu)于溶劑例如THF，因為它不需要添加其它溶劑，比如甲苯，以在反應(yīng)之后提供相分離，以離析終產(chǎn)物。因此，通過在維蒂希反應(yīng)的含水
5后處理過程中使用MTHF，在水相中產(chǎn)物的損失非常有限或可忽略不計，由此使水相的二次萃取不必要。在本發(fā)明的方法中可通過以下進行維蒂希反應(yīng)使甲基三苯基鱗鹽與2-甲基四氫呋喃(MTHF)和合適的堿混合以得到葉立德亞甲基三苯基正膦
權(quán)利要求
1.一種從納曲酮在維蒂希反應(yīng)中制備納美芬的方法，其中2-甲基四氫呋喃(MTHF)用于磷葉立德的形成和用于所述葉立德與納曲酮之間的后續(xù)反應(yīng)兩者。
2.權(quán)利要求1的方法，其包含以下步驟a)通過使甲基三苯基鱗鹽與MTHF和合適的堿混合制備磷葉立德，和b)將包含納曲酮和MTHF的混合物加入在步驟a)獲得的混合物內(nèi)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟a)和b)同時在同一個容器中進行或者步驟a)和b) 按順序進行。
4.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中甲基三苯基鱗鹽選自甲基三苯基溴化鱗 (MTPPB)、甲基三苯基氯化鱗或甲基三苯基碘化鱗。
5.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述MTHF和所述甲基三苯基鱗鹽以MTHF與所述甲基三苯基鱗鹽相比約1 1-約4 1、優(yōu)選約2 1的量(v/w)混合。
6.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟a)加入的所述堿是叔丁醇鉀 (ΚΟ-t-Bu)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中與甲基三苯基鱗鹽相比加入等摩爾量的所述KO-t-Bu。
8.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟b)之前將在步驟a)獲得的所述混合物攪拌至少1小時，更優(yōu)選2小時。
9.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中用于步驟b)的所述納曲酮作為無水固體或作為在MTHF中的無水溶液加入。
10.權(quán)利要求9的方法，其中MTHF與納曲酮相比的量(v/w)為約2 1-約6 1，比如約3 1-約5 1或約4 1。
11.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中將在步驟b)獲得的混合物攪拌至少1小時，比如約2-約16小時、約2-約10小時或者約2-約5小時。
12.一種用于離析前述權(quán)利要求中任一項在步驟b)獲得的納美芬的方法，其包含以下步驟c)(i)使包含氯化銨(NH4Cl)的水溶液與在步驟b)獲得的混合物混合，或者 ( )使酸或含有酸的溶液與在步驟b)獲得的混合物混合，或者(iii)使酮與在步驟b)獲得的混合物混合，或者(iv)進行上述步驟⑴、(ii)和(iii)的組合，然后 (ν)任選用水稀釋，d)分離在步驟c)獲得的有機相，e)任選用水洗滌在c)獲得的有機相和分離有機相，f)真空濃縮在步驟d)或e)獲得的有機相以除去揮發(fā)物，g)將在步驟f)獲得的殘留物稀釋在一種或多種適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，h)將氯化氫(HCl)加入在步驟g)獲得的混合物內(nèi)，i)離析所得固體，j)任選地，將在步驟i)獲得的固體用一種或多種適當(dāng)?shù)娜軇┰贊{化和離析固體，和 k)任選干燥最終的固體。
13.權(quán)利要求12的方法，其中用于步驟g)、i)和/或步驟j)的所述有機溶劑選自鹵代烴、醇、醚、酮、酯和芳族烴或其組合。
14.權(quán)利要求12-13中任一項的方法，其中在步驟g)、i)和/或步驟J)的所述有機溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、MTHF、2-丙醇、甲苯、二氯甲烷或其組合。
15.權(quán)利要求12-14中任一項的方法，其中在步驟g)、i)和/或步驟j)的所述有機溶劑是二氯甲烷和/或丙酮。
16.權(quán)利要求12-15中任一項的方法，其中在步驟h)的氯化氫(HCl)作為氣體或作為濃縮水溶液加入。
17.權(quán)利要求12-16中任一項的方法，其中在步驟h)的HCl濃度為在水中約30-約 37%，更優(yōu)選在水中37%。
18.權(quán)利要求12-17中任一項的方法，其中氯化氫(HCl)在步驟h)在劇烈攪拌下在約 0-約40°C、優(yōu)選20-30°C范圍內(nèi)的溫度加入。
19.權(quán)利要求12-18中任一項的方法，其中將在步驟h)獲得的所述混合物攪拌至少1 小時，比如約1小時-約5小時或者約1小時-約3小時。
20.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中將獲得的鹽酸納美芬通過在水溶液中重結(jié)晶轉(zhuǎn)化為鹽酸納美芬二水合物。
21.一種藥用組合物，它包含通過權(quán)利要求1-20中任一項方法獲得的鹽酸納美芬。
22.權(quán)利要求21的藥用組合物，其中鹽酸納美芬為二水合物形式。
23.權(quán)利要求21或22的藥用組合物，其進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、 載體和/或稀釋劑。
24.權(quán)利要求22或23中任一項的藥用組合物，其采用固體劑型，比如片劑，用于口服給藥。
25.權(quán)利要求22-24中任一項的藥用組合物，其包含治療有效量的通過權(quán)利要求1-21 中任一項方法獲得的鹽酸納美芬。
26.權(quán)利要求22-25中任一項的藥用組合物，其包含約IOmg-約lOOmg、比如約IOmg-約 60mg、約IOmg-約40mg或約20mg通過權(quán)利要求1-20中任一項方法獲得的鹽酸納美芬。
全文摘要
從納曲酮制備鹽酸納美芬的方法，該方法特別良好地適合大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用，已發(fā)現(xiàn)有效、產(chǎn)生高收率和提供高純納美芬鹽酸鹽。
文檔編號C07D489/08GK102459276SQ201080033670
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日
發(fā)明者C·德法維里, M·卡薩林, M·布魯塞岡 申請人:H.隆德貝克有限公司