專利名稱：吲哚基取代的吡嗪并喹啉和它們治療癌癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用化合物，所述化合物可用于治療癌癥。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
癌癥是一類影響全世界人口的疾病。一般而言，良性腫瘤中的細胞保持它們的分化特征，不會以完全失控的方式分裂。良性腫瘤通常為局部和非轉(zhuǎn)移性的。在惡性腫瘤中，細胞變成未分化的，對身體生長控制信號不響應(yīng)并且以失控方式繁殖。惡性腫瘤通常分為兩類原發(fā)性惡性腫瘤和繼發(fā)性惡性腫瘤。原發(fā)性腫瘤直接在發(fā)現(xiàn)它們的組織中發(fā)生。繼發(fā)性腫瘤可源于所述原發(fā)性腫瘤或可源于身體的其它地方，并且能夠擴散至遠端部位(發(fā)生轉(zhuǎn)移)或轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的常見途徑是直接生長到鄰近結(jié)構(gòu)中、通過血管或淋巴系統(tǒng)或血流擴散。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。有力的證據(jù)證明，血管發(fā)生與癌癥的進展和轉(zhuǎn)移在臨床上是相關(guān)的。血管發(fā)生包括數(shù)個步驟基底膜退化、內(nèi)皮細胞增生和遷移及毛細血管形成。由腫瘤募集的新毛細血管將養(yǎng)分和氧遞送到正在生長的腫瘤中，并移除分解代謝物和二氧化碳。與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾病需要或誘導(dǎo)血管生長。例如，角膜血管發(fā)生牽涉三個階段前血管潛伏期、新血管形成活躍期和血管成熟和消退期。各種血管生成因子(包括炎癥應(yīng)答元素諸如白細胞、血小板、細胞因子和類花生酸)或未鑒別的血漿成分的鑒別和機理還有待被揭示。轉(zhuǎn)移也需要該活性。轉(zhuǎn)移表型(metastatic phenotype)發(fā)展中的一個重要早期事件為誘導(dǎo)血管發(fā)生中牽涉的基因諸如VEGF和其它蛋白(從腫瘤細胞釋放并影響它們的微環(huán)境)。癌細胞產(chǎn)生過量的促血管生成因子諸如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、bFGF (堿性成纖維細胞生長因子)。VEGF家族有七個成員，包括VEGF-A、VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F和胎盤生長因子(placental growth factor)。VEGF特異性地通過酪氨酸激酶受體VEGFR-I、VEGFR-2和VEGFR-3發(fā)揮作用。重要分子為VEGF-A (下面也稱作‘VEGF，)，其通過促進內(nèi)皮細胞增生、生芽(sprouting)、遷移和管形成而誘導(dǎo)血管發(fā)生。VEGF-A是癌癥中血管發(fā)生最有力推進者之一。VEGF與VEGFR-I結(jié)合并通過PII-Akt激酶激活信號傳導(dǎo)， 由此導(dǎo)致存活和遷移增加。另一方面，其通過激活c-src然后與VEGFR-2相互作用來誘導(dǎo) PLC活性。已經(jīng)證明，VEGF表達與癌癥中的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。VEGF可通過直接影響細胞周期組分以加速細胞增殖而誘導(dǎo)疾病進展(disease progression)。轉(zhuǎn)移是非常復(fù)雜的過程，其通過一系列連續(xù)步驟發(fā)生，所述步驟包括浸潤到鄰近組織中、內(nèi)滲(intravasation)、通過循環(huán)系統(tǒng)運送、滯留(arrest)并在第二部位中生長。臨床研究清楚證明，腫瘤細胞在復(fù)發(fā)過程中可先后經(jīng)歷休眠期和快速生長期。癌癥細胞向特定器官的歸巢在很大程度上仍是未知的。在癌癥中，轉(zhuǎn)移性散播的最初步驟包括上皮細胞與細胞外基質(zhì)脫離和肌動蛋白細胞骨架的瓦解，從而獲得圓形。遷移細胞在組織微環(huán)境中的移動需要細胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白水解性重塑?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)蛋白家族成員在ECM重塑和細胞浸潤中發(fā)揮重要作用。Miffs為在ECM的生物學(諸如隱含片段和新表位(neo-印itope)從ECM大分子的釋放、生長因子的釋放和細胞-ECM界面的修飾)中發(fā)揮多種作用的鋅依賴性內(nèi)肽酶。大多數(shù)MMI3S是分泌性蛋白然而，它們中的六種為膜蛋白。MMI3S的主要功能是ECM結(jié)構(gòu)組分的降解和細胞的直接或間接遷移。細胞外基質(zhì)的降解不僅促進遷移，而且從基礎(chǔ)存儲中釋放必要的生長因子。令人感興趣的是，MMI3S通過以下方式促成血管重塑1型膠原的降解、血管周圍細胞的調(diào)節(jié)和VEGF加工。MMPs釋放后組織結(jié)構(gòu)的變化是由于E-鈣粘素和橋粒核心糖蛋白的斷裂。MMPs與TIMPs的表達和相互作用看上去牽涉在不同癌癥的浸潤和轉(zhuǎn)移能力中。數(shù)種不同類型癌癥影響全世界的人口，例如下面描述的那些癌癥。前列腺癌(PCa) 是全世界范圍內(nèi)最普遍的癌癥之一并且是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。全世界范圍內(nèi)，前列腺癌的發(fā)病率顯著增加(Jemal A, Siegel R, Ward Ε, et al.，Cancer statistics, 2006. CA :a cancer journal for clinicians 56 106-130,2006 ；Yin M, Bastacky S, Chandran U,Becich MJ and Dhir R !Prevalence of incidental prostate cancer in the general population -.a study of healthy organ donors ；The Journal of urology 179 :892-895, discussion 895，2008)。盡管近來在早期診斷和治療方面取得進步，但PCa在西方世界仍是男性的第二大致死性癌癥(Jemal et al.，如上，Yin et al.，如上)。最初，大部分前列腺癌對雄激素切除療法有響應(yīng)，但大多數(shù)腫瘤最終會發(fā)展到雄激素而才受狀態(tài)(Gronberg H :Prostate cancer epidemiology. Lancet 361:859-864, 2003)。一旦前列腺癌變成激素耐受的，癌細胞可快速獲得浸潤并轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)和遠端器官的會邑力(Kalluri R :Basement membranes !structure，assembly and role in tumour angiogenesis. Nature reviews 3 :422-433,2003)。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。約三分之一的接受治療的患者會復(fù)發(fā)，并且目前針對轉(zhuǎn)移性疾病不存在治愈性治療(Yin et al.，如上；Gronberg H，如上； Albertsen PC, Hanley JA and Fine J 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. Jama 293 :2095-2101，2005 ； Society AC Cancer Facts & Figures 2008.Atlanta, GA, American Cancer Society, 2008)。對從激素依賴性前列腺癌發(fā)展至激素耐受的前列腺癌再發(fā)展至轉(zhuǎn)移性前列腺癌還知之甚少。考慮到所述疾病的高發(fā)病率、患病人口的老齡化和缺乏對癌癥轉(zhuǎn)移的有效治療， 急需發(fā)現(xiàn)并開發(fā)新的治療方法。用激素療法治療原發(fā)性PCa，所述療法的目的是抑制雄激素產(chǎn)生和阻斷雄激素受體(AR)-介導(dǎo)的增殖和存活途徑。在晚期PCa中，雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy, ADT)是主要治療方法。手術(shù)去除腫瘤和使用激素激動劑或AR拮抗劑諸如氟他胺(flutamide)是主要類型的 ADT (DeMarzo AM, Nelson WG, Isaacs WB and Epstein JI :Pathological and molecular aspects of prostate cancer. Lancet 361 :955-964, 2003)。靶向有絲分裂紡錘體和細胞增殖周期的多西紫杉醇(Docetaxel)用在晚期PCa 中。然而，作為單一藥物，多西紫杉醇的活性一般。目前對晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的治療得益于抗血管生成藥物。Avastin 為VEGF抑制劑，其靶向血管生成途徑，用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌并且已在臨床試驗中進行測試(DiLorenzo G，F(xiàn)igg WD, Fossa SD, et al. =Combination ofBevacizumab and Docetaxel in Docetaxel—Pre—treated Hormone-Refractory Prostate Cancer :A Phase 2 Study. European Urology 54:1089-1096,2008)。當 Avastin 以單一藥物使用或與多西紫杉醇組合使用時，應(yīng)答率大大提高。然而，由多西紫杉醇和Avastin 誘導(dǎo)的副作用可能會很嚴重，因為這種情況下單個藥物的毒性組合起來導(dǎo)致多重副作用， 特別是骨髓抑制和心力衰竭(Friberg LE, Henningsson A，Maas H, Nguyen L and Karlsson MO :Model of chemotherapy-induced myelosuppression with parameter consistency across drugs. J Clin Oncol 20 :4713-4721,2002) 此外，這些藥物的成本是昂貴的。因此，開發(fā)具有最小副作用和更低成本的可選擇的治療具有巨大的臨床和經(jīng)濟益處。治療轉(zhuǎn)移性癌癥的有效的藥物候選物應(yīng)當具有以下性質(zhì)靶向多種癌細胞途徑包括細胞增殖途徑、細胞凋亡途徑和血管發(fā)生信號傳導(dǎo)。對于治療侵襲型癌癥，高生物利用度也是重要的。不必將本說明書中所列或所討論的明顯為現(xiàn)有技術(shù)公開的文件認為是承認所述文件為現(xiàn)有技術(shù)的一部分或為公知常識。化合物依托泊苷(etoposide)是已被用于治療各種癌癥的化合物之一。該化合物含有四環(huán)核心，包含全部按順序稠和的二氧雜環(huán)戊烯基、四氫萘基和四氫呋喃基。含有吡嗪并四氫異喹啉亞單元的雜環(huán)化合物或其變體已知用作藥物，例如如國際專利申請 WO 98/16526 和期刊文章 Crescendi，Orlando，1997，Eur. J. Biochem.，247，66-73 中所述。然而，這些文件中沒有一篇涉及所述亞單元取代有吲哚基的化合物。此外，在中國，已從植物提取物中分離出下面的化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用鹽， R3R5aS R5h O
2.權(quán)利要求1的式I化合物或其藥用鹽，條件是所述化合物不是
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式I化合物，其中5-位的吲哚-3-基為S-構(gòu)型和/或 9a_位的氫為S-構(gòu)型。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1和R2獨立地表示H；未取代的Cp6烷基； 未取代的-C(O)Cp6烷基；未取代的-CH2-苯基；或者，R1和R2可一起表示C"亞烷基連接基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3至Rki獨立地表示H；鹵素；-ORb ；未取代的Cp6烷基；或未取代的-CH2-苯基。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Rb表示H或未取代的Cp6烷基和/或Re和Rd 獨立地表示H或未取代的Cp6烷基。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R11和R12獨立地表示H;未取代的Cp6烷基； 或未取代的苯基和/或R13和R14獨立地表示H或未取代的CV6烷基。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項的式I化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽，用作藥物。
9.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的式I化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽和藥用輔料、稀釋劑或載體。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽，用于治療癌癥。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求10的化合物或權(quán)利要求11的用途，其中所述癌癥為血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、灶性結(jié)節(jié)性增生、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、膽管腺瘤、膽管癌、纖維瘤、月旨肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、結(jié)節(jié)再生性增生、沙眼、化膿性肉芽瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征(MDQ、前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膀胱癌、 膽囊癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、食管癌、腎上腺癌、神經(jīng)組織癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、支氣管癌、腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭狀型鱗狀上皮細胞癌、轉(zhuǎn)移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、網(wǎng)狀細胞肉瘤、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺腫瘤、非小細胞肺腫瘤、膽結(jié)石、胰島細胞瘤、原發(fā)性腦腫瘤、急性和慢性淋巴細胞性和粒細胞性腫瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、超常增生、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、小腸神經(jīng)節(jié)瘤、增生性角膜神經(jīng)瘤、類馬方氏綜合癥體質(zhì)瘤、維爾姆斯瘤、精原細胞瘤、卵巢瘤、平滑肌瘤病、宮頸非典型增生和原位癌、成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌、局部皮膚受損、蕈樣真菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤和其它肉瘤、惡性高鈣血癥、腎細胞瘤、真性紅細胞增多癥、腺癌、多型性神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、惡性黑素瘤、表皮樣癌和其它癌和肉瘤。
13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽，用作VEGF和/或血管發(fā)生抑制劑。
14.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽在制備用于治療期望和/或需要抑制VEGF和/或血管發(fā)生的疾病的藥物中的用途。
15.治療癌癥或期望和/或需要抑制VEGF和/或血管發(fā)生的疾病的方法，所述方法包括向患有或易感染所述病癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的式I化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述患者為哺乳動物例如人。
17.權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的方法，其中所述給藥是按藥用劑型形式口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、口腔給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥、氣管給藥、支氣管給藥、舌下給藥、任意其它腸胃外途徑或經(jīng)吸入給藥。
18.權(quán)利要求15-17中任一項的方法，其中每日劑量范圍為約0.Olmg至約10g。
19.組合產(chǎn)品，其包含(A)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的式I化合物(如果適當無限制條件) 或其藥用鹽；和(B)用于治療癌癥的一種或多種治療劑，其中組分(A)和(B)中的每種與藥用輔料、稀釋劑或載體混合配制在一起。
20.制備權(quán)利要求1-7中任一項定義的式I化合物(或其單一對映異構(gòu)體)的方法，所述方法包括(i)對于R1和R2連接在一起的式I化合物，使R1和R2都表示氫(或其被保護形式衍生基團)的式I化合物與式II化合物反應(yīng)，所述式II化合物為 其中L1和L2獨立地表示適當?shù)碾x去基團，且R"2表示C"亞烷基(如權(quán)利要求1中就 R1和R2的連接中所定義)；( )使式III化合物或其單一對映異構(gòu)體與式IV化合物反應(yīng)，所述式III化合物為
21.制備權(quán)利要求9的藥物制劑的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7中任一項定義的式I化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽與藥用輔料、稀釋劑或載體纟口口。
22.制備權(quán)利要求19的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-7 中任一項定義的式I化合物(如果適當無限制條件)或其藥用鹽與用于治療癌癥的其它治療劑和至少一種藥用輔料、稀釋劑或載體結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物或其藥用鹽，其中楔形鍵、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X和Y具有說明書中給出的含義，所述化合物用于治療癌癥和受抑制血管發(fā)生影響的病癥。
文檔編號C07D491/04GK102482275SQ201080037660
公開日2012年5月30日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者J.珀森, M.約翰遜, O.斯特納, R.拉森 申請人:艾維賴斯特生物科學股份有限公司