專利名稱：制備三環(huán)衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率和高純度制備三環(huán)衍生物中間體的方法，并涉及由所述中間體制備三環(huán)衍生物的方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，三環(huán)衍生物具有以下特點對癌細(xì)胞系具有非常強的細(xì)胞毒性；在動物毒性測試中，比秋水仙堿或紫杉醇注射劑的毒性顯著降低；顯著降低腫瘤的大小和重量； 并強烈抑制HUVEC細(xì)胞的血管生成；因此，三環(huán)衍生物可有效地用作抗癌藥物、抗增殖劑和血管生成抑制劑。韓國專利登記號0667464公開了合成由下述化學(xué)式2代表的化合物的方法，該化合物是合成由下述化學(xué)式1代表的三環(huán)衍生物化合物的重要中間體。[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.制備化學(xué)式1的三環(huán)衍生物的方法，如下述反應(yīng)式1所示，所述方法包括 步驟a 通過使化學(xué)式5的化合物與化學(xué)式2的化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式6表示的偶聯(lián)化合物；步驟b 在堿性條件下，通過用磺酰鹵(RSO2Y)化合物對所述步驟a中制得的化學(xué)式6 的化合物進(jìn)行取代，引入磺?；?-S&R)；以及步驟c 通過對所述步驟b中制得的化學(xué)式7的化合物進(jìn)行取代，引入硝基 [反應(yīng)式1]
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述磺酰鹵(RSO2Y)化合物為選自于由甲磺酰氯、 對甲苯磺酰氯和三氟甲磺酰氯所組成的組中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，將通過重結(jié)晶對所述步驟a中制得的化學(xué)式6的化合物進(jìn)行純化而得到的化合物用于所述步驟b。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述重結(jié)晶使用選自于由甲醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或它們的溶劑混合物所組成的組中的一種作為重結(jié)晶溶劑。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，將通過重結(jié)晶對所述步驟b中制得的化學(xué)式7的化合物進(jìn)行純化而得到的化合物用于所述步驟C。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述重結(jié)晶使用選自于由乙腈、乙酸乙酯和甲苯所組成的組中的一種作為重結(jié)晶溶劑。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，進(jìn)行所述步驟c制得的化學(xué)式1的化合物通過重結(jié)晶進(jìn)行純化。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述重結(jié)晶使用甲醇和乙醇的溶劑混合物作為重結(jié)晶溶劑。
9.制備化學(xué)式2的化合物的方法，如下述反應(yīng)式2所示，所述方法包括 步驟1 將化學(xué)式8的2-氟間苯二甲酸化合物與醇進(jìn)行酯化；步驟2 通過將所述步驟1中制得的化學(xué)式9的化合物水解，制備化學(xué)式10的化合物； 步驟3 使所述步驟2中制得的化學(xué)式10的化合物與胺化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式3的化合物；步驟4 通過將所述步驟3中制得的化學(xué)式3的化合物進(jìn)行還原，制備化學(xué)式4的化合物；以及步驟5 將所述步驟4中制得的化學(xué)式4的化合物水解； [反應(yīng)式2]其中，
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述步驟1的醇是C1-C8直鏈或支鏈的醇。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述步驟3的酰胺化使用混合酸酐法。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述步驟3的胺化合物為C4-C6環(huán)胺，或者為C1-C4 直鏈或支鏈烷基取代的單烷基胺或二烷基胺。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述環(huán)胺為哌啶或吡咯烷，所述烷基胺為二甲胺或二乙胺。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述步驟4的還原使用硼氫化鈉(NaBH4)或氫化鋁鋰(LiAlH4)作為還原劑。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，將通過重結(jié)晶對所述步驟4中制備的化學(xué)式4的化合物進(jìn)行純化而得到的化合物用于所述步驟5。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述重結(jié)晶使用選自于由乙醚、四氫呋喃和乙酸乙酯所組成的組中的一種作為重結(jié)晶溶劑。
17.下述化學(xué)式3的化合物，所述化合物為制備化學(xué)式2的化合物過程中產(chǎn)生的中間體[化學(xué)式3]
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中，R2為甲基、乙基、丙基或丁基；并且 X為哌啶基、吡咯烷基、二甲基氨基或二乙基氨基。
19.下述化學(xué)式4的化合物，所述化合物為制備化學(xué)式2的化合物過程中產(chǎn)生的中間體[化學(xué)式4]
20.制備化學(xué)式1的三環(huán)衍生物的方法，如下述反應(yīng)式3所示，所述方法包括 步驟A 將化學(xué)式8的2-氟間苯二甲酸化合物與醇進(jìn)行酯化； 步驟B 通過將所述步驟A中制得的化學(xué)式9的化合物水解，制備化學(xué)式10的化合物； 步驟C 通過使所述步驟B中制得的化學(xué)式10的化合物與胺化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式3的化合物；步驟D 通過將所述步驟C中制得的化學(xué)式3的化合物進(jìn)行還原，制備化學(xué)式4的化合物；步驟E 將所述步驟D中制得的化學(xué)式4的化合物水解；步驟F 通過使化學(xué)式2的化合物與所述步驟E中制得的化學(xué)式5的化合物發(fā)生酰胺化，制備化學(xué)式6表示的偶聯(lián)化合物；步驟G 在堿性條件下，通過對所述步驟F中制得的化學(xué)式6的化合物進(jìn)行取代，引入磺酰基(-SO2R)；以及步驟H 通過對所述步驟G中制得的化學(xué)式7的化合物進(jìn)行取代，引入硝基； [反應(yīng)式3]
全文摘要
本發(fā)明涉及制備三環(huán)衍生物的方法，具體涉及以高產(chǎn)率和高純度制備三環(huán)衍生物中間體的方法，該方法包括將2-氟間苯二甲酸化合物酯化；對該化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，引入羥基；引入哌啶基；對該化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，引入羥基；將所得化合物水解。本發(fā)明還涉及由該中間體制備三環(huán)衍生物的方法。不同于用柱色譜純化物質(zhì)的傳統(tǒng)方法，本發(fā)明的方法通過重結(jié)晶對物質(zhì)進(jìn)行純化，從而以高生產(chǎn)力和高經(jīng)濟可行性以及高產(chǎn)率和高純度(與傳統(tǒng)方法相比)提供三環(huán)衍生物及其中間體。此外，不同于使用硼氫化鋰(由于其起火風(fēng)險高而不能在工業(yè)上應(yīng)用)的傳統(tǒng)方法，由于本發(fā)明的方法使用了起火風(fēng)險較低的硼氫化鈉和氫化鋁鋰，所以該方法可被有效地用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C51/367GK102548958SQ201080037686
公開日2012年7月4日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月8日
發(fā)明者崔鐘熙, 芮仁海, 金明華 申請人:第一藥品株式會社