專利名稱：焦慮障礙治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療和/或預防焦慮障礙例如恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、特定恐怖癥、廣泛性焦慮癥等的藥劑。
背景技術：
焦虎障礙焦慮障礙是一類心理問題，其重要特點包括過度焦慮、恐懼、顧慮、回避、強制性習慣等，并且它們可以導致過高發(fā)病率、醫(yī)療服務的過度使用和功能損害，或引起這樣的結(jié)果。它們在美國和幾乎所有其他國家是最常見的精神醫(yī)學病癥之一。該病的發(fā)病率在不同文化之間相當一致。大多數(shù)情況下，女性比男性更可能經(jīng)歷焦慮障礙。慢性焦慮障礙能夠增加心血管相關死亡率，因此需要正確診斷和迅速開始治療。在《精神疾患診斷和統(tǒng)計手冊》(第四版，1994年修訂，由美國精神病學會， Washington D. C.，US出版，p. 393-444)中列出的焦慮障礙包括伴有或不伴有廣場恐怖癥的恐慌癥、沒有恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強迫癥(OCD)、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙 (PTSD)、急性應激障礙、廣泛性焦慮癥(GAD)、由一般醫(yī)學狀況引起的焦慮癥、藥物誘發(fā)的焦慮癥、特定恐怖癥、非特定焦慮癥等。伴有或不伴有廣場恐怖癥的恐慌癥恐慌癥是一種類型的焦慮障礙，其基本特點是復發(fā)性性恐慌發(fā)作(即不連續(xù)的強烈恐懼或不適發(fā)作期，其具有至少4種特征性相關癥狀)。發(fā)作一般持續(xù)幾分鐘(或者在少數(shù)病例中幾小時)，并且不可預見。而且它不具有如單純恐怖癥情況中那樣在暴露于幾乎總是引起焦慮的狀況之前或緊接暴露之后發(fā)生的傾向。發(fā)作的這種“不可預見的”方面，是這種類型的障礙的基本特征?？只虐l(fā)作以突然發(fā)生強烈焦慮或恐懼的開始，并典型地伴有身體癥狀例如呼吸短促、眩暈、暈厥、憋氣、心悸、震顫、出汗、寒戰(zhàn)、惡心、麻木、感覺熱或冷、胸痛等?？只虐Y有時伴有廣場恐怖癥；在嚴重情況下，當事者基本上拒絕離開其住所。在臨床樣本中，遭遇廣場恐怖癥的比率較高，而在地域性社會樣本中，約三分之一至一半被診斷患有恐慌癥的人也患有廣場恐怖癥。沒有恐慌癥Φ的廣場恐怖癥廣場恐怖癥是以在恐慌發(fā)作或恐慌樣癥狀(例如害怕發(fā)生突然眩暈發(fā)作或突然腹瀉發(fā)作)的情形中對可能難以(或窘于)逃避、或不可能尋求幫助的地方或場所感到焦慮為特征的病癥。廣場恐怖癥發(fā)生在既沒有伴有廣場恐怖癥的恐慌癥也沒有恐慌癥史的情況下。除了恐懼的對象在于發(fā)生限定癥狀的發(fā)作而不是不動狀態(tài)引起的或極端令人窘迫的恐慌樣癥狀或完全的恐慌發(fā)作之外，沒有恐慌癥史的廣場恐怖癥的基本特點與伴有廣場恐怖癥的恐慌癥的特點相同。強迫癥(OCD)強迫癥的主要癥狀是十分嚴重的，因為它們能夠引起苦惱、花費大量時間或相當大地妨礙人們的日?；顒踊蛏罘绞剑⑶宜鼈兪菑桶l(fā)性強迫觀念(也就是說想法、影像或強烈欲望反復、持續(xù)出現(xiàn)，并引起相當大的焦慮)和/或強迫行為(即執(zhí)行重復的行為或心理活動以緩解當事者的強迫觀念引起的焦慮)。強迫觀念典型地與污染、懷疑(包括失去自信)和性或宗教思想的褻瀆有關。典型的強迫行為包括清洗行為、確認行為、整理物品的行為和計數(shù)物品的行為等。社交恐怖癥社交恐怖癥以能夠令人窘迫的頑固的社交或公眾恐懼為特征。具有社交恐怖癥的人恐懼或躲避的典型情形包括聚會、會議、他人前進餐、他人前書寫、演講、會談、與不熟的人首次會面、其他相關情形等。暴露于社交或公眾情形不僅立即引起焦慮反應，而且?guī)缀蹩偸且鸪龊?、震顫、心跳加重加快、精神混亂和渴望逃離。創(chuàng)傷后精神緊張件障礙(PTSD)主要特征性癥狀包括由于創(chuàng)傷后精神緊張(即心理極度痛苦)而再次體驗事件、 逃避回想起事件的刺激因素、一般反應性麻痹、覺醒增加等。相關的“事件”包括例如剛剛喪失親人、慢性疾病、夫妻間沖突等。廣泛件焦虎癥(GAD)GAD以不現(xiàn)實或過度的焦慮和兩種以上生活環(huán)境的擔憂持續(xù)6個月以上的狀態(tài)為基本特征?；颊哂X得難以控制這種情形并受這種擔憂困擾的時間比不發(fā)生這些問題的日子更多。諸如運動緊張、自主性活動亢進、不眠和仔細搜索的征兆非常明顯。特定恐怖癥特定恐怖癥屬于焦慮障礙，其基本特點為對限定的刺激(受限的刺激)異常恐懼； 這些限定的刺激可以被認為是不同于社交情形中害怕經(jīng)歷恐慌發(fā)作、感到羞恥或局促不安 (這被分類在社交恐怖癥下)的對象或情形。例如，可以例舉的有飛機恐怖癥、恐高癥、動物恐怖癥、打針恐怖癥、恐血癥等。對于焦慮障礙來說，懷疑有多樣的原因；具體來說，遺傳氣質(zhì)、嬰兒和兒童期生長發(fā)育及其與后期生活經(jīng)歷的組合，都受到懷疑。焦慮障礙單獨或組合地以咨詢、心理治療、 藥理療法(藥物療法)等來治療。典型用于治療焦慮癥患者的藥物包括苯二氮幕類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺/去甲腎上腺素攝取抑制劑(SNRI)、丁螺環(huán)酮寸。苯二氮尊類屬于一大類相對安全、廣泛處方的藥物，其具有快速和足夠的抗焦慮效應和鎮(zhèn)靜催眠效應。屬于SSRI和SNRI類的藥物被用于治療例如焦慮障礙如恐慌癥、 廣場恐怖癥、0CD、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、特定恐怖癥和范圍更廣的焦慮癥 [Kaplan&Sadock 的〈〈精神病學綜合教本〉〉(Comprehensive textbook of psychiatry), 第7版，1，p. 1441 (1999) ]。丁螺環(huán)酮，一種相對選擇性的5HT1A部分激動劑，被FDA 批準作為用于治療GAD的最有用的抗焦慮藥物，并且目前常常用作SSRI的輔助藥物 [Kaplan&Sadock 的《精神病學綜合教本》(Comprehensive textbook of psychiatry)，第 7 版，l，p. 1441(1999)]。另一方面，已知腺苷在整個身體中廣泛分布，并通過其受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎臟、平滑肌等表現(xiàn)出各種生理作用(參見非專利文獻1)。例如，已知腺-A1拮抗劑促進排便(Jpn. J. Pharmacol.，Vol. 68，p. 119(1995))。 此外，已知腺苷A2a受體具體參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且已知腺苷A2a受體的拮抗劑可用作例如
6帕金森病的治療藥(參見非專利文獻2)、睡眠障礙的治療藥(參見Nature Neuroscience, p. 858(2005)；專利文獻 3)、抑郁癥的治療藥(Neurology，61 (11 Suppl 6)，S82-7 (2003)) 等。關于腺苷受體與帕金森病之間的關系有許多報告(Nature Reviews Drug Discovery, 5, p. 845(2006) ；Current Pharmaceutical Design,14, p.1475(2008))。關于腺苷A2a受體與抑郁癥狀之間的關聯(lián)性，使用腺苷A2a受體缺陷的小鼠的一項調(diào)查得出的報告稱，腺苷A2a受體拮抗作用誘導了與施用抗抑郁劑相似的行為藥理學變化 (Br. J. Pharmacol.，134，p. 68(2001))。具有腺苷A2a受體拮抗活性的黃嘌呤化合物已知具有抗抑郁活性(例如W094/01114)，并且已知其還具有抗帕金森氏樣病活性(例如Arm. Neurol. ,43, p. 507 (1998))、對焦慮癥的治療效應(例如W02004/108137)、抗神經(jīng)變性的抑制活性(例如W099/12546)等。腺苷A2a受體拮抗劑與抗抑郁劑或抗焦慮藥物的組合，已有報道(參見專利文獻1)。另一方面，例如，由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等所表示的化合物已知對腺苷A2a受體具有親和性，并對帕金森病具有療效(參見專利文獻2)。還已知道，這些化合物可用作治療和/或預防睡眠障礙的藥劑(參見專利文獻3)。
權(quán)利要求
1.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，所述藥劑包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，
2.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_ 二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，其各自任選被1至3個選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取代基取代，并且R2是吡啶基或四氫吡喃基。
3.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其各自任選被1至3個選自鹵素、被低級烷氧基或嗎啉代任選取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；鸵蚁┗械娜〈〈?br> 4.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1至3任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是吡啶基。
5.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1至3任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是四氫吡喃基。
6.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(IAA)任一個所表示的化合物，
7.用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(ID)任一個所表示的化合物，
8.權(quán)利要求1至7任一項的藥劑，其中焦慮障礙是恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、特定恐怖癥或廣泛性焦慮癥。
9.治療和/或預防焦慮障礙的方法，所述方法包含施用有效量的權(quán)利要求1至7任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求9的方法，其中焦慮障礙是恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、特定恐怖癥或廣泛性焦慮癥。
11.權(quán)利要求1至7任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或預防焦慮障礙。
12.權(quán)利要求11的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中焦慮障礙是恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、特定恐怖癥或廣泛性焦慮癥。
13.權(quán)利要求1至7任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療和/ 或預防焦慮障礙的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，其中焦慮障礙是恐慌癥、廣場恐怖癥、強迫癥、社交恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、特定恐怖癥或廣泛性焦慮癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療和/或預防焦慮障礙的藥劑，所述藥劑包含由通式(I)所表示的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，其中R1表示芳基等，且R2表示吡啶基等。
文檔編號C07D417/14GK102482271SQ201080039209
公開日2012年5月30日 申請日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月2日
發(fā)明者加瀨準也, 神田知之 申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社