專利名稱：生產(chǎn)n-?；?lián)苯基丙氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于合成藥物活性化合物，尤其是中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑的新方法，新方法的步驟和新型中間體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種制備聯(lián)苯基丙氨酸 的N-酰基衍生物的方法。在合成藥物活性化合物，尤其是中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑中，聯(lián)苯基丙氨酸的N-?；苌锸侵匾闹虚g體，所述藥物活性化合物例如為描述于美國(guó)專利No. 4，722，810、美國(guó)專利No. 5，223，516、美國(guó)專利No. 4，610，816、美國(guó)專利No. 4，929，641、南非專利申請(qǐng)84/0670、UK 69578、美國(guó)專利 No. 5，217，996、EP 00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、JP 06234754、EP 00361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美國(guó)專利 No. 5，273，990、美國(guó)專利 No. 5，294，632、美國(guó)專利 No. 5，250，522、EP 00636621、WO 93/09101、EP 00590442、WO93/10773、W02008/031567 和美國(guó)專利 No. 5，217，996 中的那些。通常，制備聯(lián)苯基丙氨酸衍生物的合成方法使用昂貴的原料如非天然的D-酪氨酸。此外，所述方法需要使用三氟甲烷磺酸酐以活化酚羥基從而進(jìn)行芳基偶聯(lián)反應(yīng)以獲得所需聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，三氟甲烷磺酸酐也是昂貴的。該合成途徑的一個(gè)實(shí)例描述于Journal ofMedicinal Chemistry 1995,第38卷，No. 10期。方案I顯示了這些方法中的一種
U° -- , HO-Moc-NH ^
HO人義NH2方案I因此，強(qiáng)烈需要開(kāi)發(fā)制備聯(lián)苯基丙氨酸衍生物的廉價(jià)方法。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明滿足了該目的，由此提供了工業(yè)上有利的方法。發(fā)明概沭本發(fā)明提供了一種制備如本文中所定義的式(3)的N-酰基聯(lián)苯基丙氨酸的方法。根據(jù)本發(fā)明的制備式(3)化合物的新方法概述于方案2中。通過(guò)使如本文中所定義的聯(lián)苯基甲醛、如本文中所定義的N-?；拾彼?A)與如本文中所定義的酐(B)在堿性條件下反應(yīng)而得到如本文中所定義的式(I)化合物。接下來(lái)將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)化為如本文中所定義的式(2)化合物，又將式(2)化合物氫化，例如用氫氣和炭載鈀氫化，提供式(3)化合物?？蓪⑹?3)化合物轉(zhuǎn)化成中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑,例如如Journal of MedicinalChemistry，1995，第38卷，No. 10,1691和以上所引用的專利文獻(xiàn)所述，其各自的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。概述于方案2中的合成方法使用廉價(jià)原料和試劑，由此適合用于工業(yè)生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(1-a)化合物或其鹽的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述堿性條件包括使用選自三乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉和丙酸鉀的堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中所述反應(yīng)在80°C至回流的溫度下進(jìn)行。
4.一種制備式(2-a)化合物或其鹽的方法
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述反應(yīng)在室溫至回流的溫度下進(jìn)行。
6.一種制備式(3)化合物或其鹽的方法
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述氫化條件包括使用氫氣和鈀，優(yōu)選炭載鈀。
8.一種制備如權(quán)利要求6中所定義的式(3)化合物的方法，包括如下步驟 i)根據(jù)權(quán)利要求1-3中定義的方法的任一方法，優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求I中定義的方法，制備如權(quán)利要求I中所定義的式(Ι-a)化合物； )根據(jù)權(quán)利要求4或5中定義的方法，優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求4中定義的方法，制備如權(quán)利要求4中所定義的式(2-a)化合物；和 iii)根據(jù)權(quán)利要求6或7中定義的方法獲得式(3)化合物。
9.一種制備如在權(quán)利要求6中所定義的式(3)化合物的方法，包括如下步驟 )根據(jù)權(quán)利要求4或5中定義的方法，優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求4中定義的方法，制備如在權(quán)利要求4中所定義的式(2-a)化合物；和 iii)根據(jù)權(quán)利要求6或7中定義的方法獲得式(3)化合物。
10.式(Ι-a)化合物或其鹽
11.式(2-a)化合物或其鹽
12.式(3)化合物或其鹽
全文摘要
一種可用于合成藥物活性化合物，尤其是中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑的新方法，新方法的步驟和新型中間體。
文檔編號(hào)C07C233/51GK102639486SQ201080042243
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月23日
發(fā)明者位軍輝, 朱國(guó)良, 石德送, 陶峰峰 申請(qǐng)人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司, 諾瓦提斯公司