專利名稱：制備氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備氨基甲酸(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。更具體地， 本發(fā)明涉及一種制備氨基甲酸(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，其包括芳基酮的對(duì)映體選擇性酶還原。
背景技術(shù)：
如美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2006/0258718A1所公開，具有抗痙攣活性的氨基甲酸 (R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯(以下簡(jiǎn)稱“氨基甲酸酯化合物”)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，尤其包括焦慮、抑郁、痙攣、癲癇、偏頭痛、躁郁癥、藥物濫用、吸煙、注意缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、肥胖、失眠、神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、中風(fēng)和肌肉痙攣。根據(jù)其四唑部分中“N”的位置，氨基甲酸酯化合物分為兩種位置異構(gòu)體四唑-1-基(以下簡(jiǎn)稱“1N四唑”)和四唑-2-基(以下簡(jiǎn)稱“2N四唑”)。制備氨基甲酸酯化合物時(shí)四唑的引入導(dǎo)致兩種位置異構(gòu)體1 1的混合物，在藥用時(shí)需要將其各自分離。由于具有手性，氨基甲酸酯化合物用作藥物時(shí)必須具有高光學(xué)純度以及化學(xué)純度?；诖耍绹?guó)專利申請(qǐng)公開No. 2006/0258718A1采用純對(duì)映體(R)-芳基-氧雜環(huán)丙烷(OO-aryl-oxirane)作為起始原料，于溶劑中在適當(dāng)堿的存在下通過與四唑的開環(huán)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為醇中間體，然后向醇中間體中引入氨基甲?；鶊F(tuán)。為了分離和純化由此制備的IN和2N位置異構(gòu)體，可以在形成醇中間體或氨基甲酸酯后進(jìn)行柱層析。為用于上述制備方法，(R) -2-芳基-氧雜環(huán)丙烷可以通過各種途徑從光學(xué)活性原料如取代的(R)-苦杏仁酸衍生物來合成，或者通過α-鹵代芳基酮的不對(duì)稱還原-成環(huán)反應(yīng)來獲得，或者通過將外消旋的2-芳基-氧雜環(huán)丙烷混合物分離為其單獨(dú)的對(duì)映體來獲得。就其本身而言，(R)_2-芳基-氧雜環(huán)丙烷是一種昂貴的化合物。另外，由于四唑的低親核性，(R)_2-芳基-氧雜環(huán)丙烷與四唑的開環(huán)反應(yīng)需在相對(duì)高的溫度下進(jìn)行。但是，由于在110 120°c四唑開始自發(fā)地分解，開環(huán)反應(yīng)仍然具有很高的失控反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。就反應(yīng)的選擇性而言，由于(R)-2-芳基-氧雜環(huán)丙烷和四唑各自具有兩個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，它們之間的開環(huán)反應(yīng)在芐基或末端位置得到IN-或2N-四唑的取代物，導(dǎo)致共計(jì)4種位置異構(gòu)體的混合物。因此，單獨(dú)的位置異構(gòu)體產(chǎn)率較低，并且難以分離和純化。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種新的制備(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。技術(shù)方案為實(shí)現(xiàn)以上方面，本發(fā)明提供一種制備化學(xué)式1所示的氨基甲酸(R)-I-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括將化學(xué)式2所示的芳基酮進(jìn)行對(duì)映體選擇性酶還原；以及將化學(xué)式3所示的(R)-構(gòu)型醇化合物氨基甲?；痆化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1. 一種制備化學(xué)式1所示的氨基甲酸芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括 將化學(xué)式2所示的芳基酮進(jìn)行對(duì)映體選擇性酶還原以形成化學(xué)式3所示的(R)-構(gòu)型醇化合物；以及氨基甲?；龃?； [化學(xué)式1]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述對(duì)映體選擇性酶還原在反應(yīng)混合物中進(jìn)行， 所述反應(yīng)混合物包括化學(xué)式1的所述化合物；與氨基酸序列SEQ ID NO=USEQ ID NO 2, SEQ ID NO :3或SEQ ID NO :4至少60%同源的氧化還原酶；還原過程中被氧化并連續(xù)再生的輔因子NADH或NADPH ；包含化學(xué)式RxRyCHOH所示仲醇的共底物，其中Rx表示個(gè)數(shù)為χ的碳，χ為1-10的整數(shù)，Ry表示個(gè)數(shù)為y的氫，y為χ值二倍加二的整數(shù)；以及適當(dāng)?shù)木彌_液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述氧化還原酶分別通過核酸序列SEQID NO 5, SEQ ID NO 6,SEQ ID NO :7 或 SEQ IDNO :8 編碼，或通過與 SEQ ID NO :5、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO 7或SEQ ID NO :8雜交的核酸序列編碼。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述氧化還原酶分離自木蘭假絲酵母(Candida magnolia)、越橘假絲酵母(Candida vaccinii)或穴兔(Oryctolagus cun iculus)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述氧化還原酶以完全純化狀態(tài)、部分純化狀態(tài)存在于反應(yīng)混合物中，或存在于表達(dá)其的微生物細(xì)胞中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述氧化還原酶存在于表達(dá)其的微生物細(xì)胞中， 其細(xì)胞為天然、透性化或溶解狀態(tài)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述微生物細(xì)胞為轉(zhuǎn)化的大腸桿菌(Escherichiacoli)細(xì)胞。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述氧化輔因子的再生來自于所述共底物的氧化。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述共底物為選自下組的仲醇2-丙醇、2-丁醇、 2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇和2-辛醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述氧化還原酶作用于化學(xué)式2芳基酮的還原和共底物的氧化。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氨基甲?；襟E是通過將化學(xué)式3的 (R)-構(gòu)型醇化合物與無機(jī)氰酸鹽和有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)實(shí)施的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氨基甲酰化步驟是通過水解化學(xué)式3的 (R)-構(gòu)型醇化合物與異氰酸酯化合物之間的反應(yīng)產(chǎn)物實(shí)施的，所述異氰酸酯化合物選自下組氯磺酸異氰酸酯、三氯乙?；惽杷狨ズ腿谆坠柰榛惽杷狨?。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氨基甲?；襟E是通過將氨引入到化學(xué)式3 的(R)-構(gòu)型醇化合物與羰基化合物之間的反應(yīng)產(chǎn)物實(shí)施的，所述羰基化合物包括1，1’-羰基二咪唑、氨基甲酰鹵化物、二琥珀酰碳酸酯、光氣、三光氣或氯甲酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，在對(duì)映體選擇性酶還原步驟和氨基甲?；襟E中至少一個(gè)之后還包括結(jié)晶步驟。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述結(jié)晶步驟包括向反應(yīng)產(chǎn)物中加入選自下組的增溶劑丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4_ 二噁烷、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)醇及其混合物；和向其中加入選自下組的沉淀劑水、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)醇、乙醚、戊烷、己烷、環(huán)己烷、 庚烷及其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括制備化學(xué)式2的芳基酮的步驟，其通過下述化學(xué)式4的芳基酮與下述化學(xué)式5的四唑之間的取代反應(yīng)制備
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，還包括結(jié)晶步驟，其包括向取代反應(yīng)得到的產(chǎn)物中加入選自下組的增溶劑丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4_ 二噁烷、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)醇及其混合物；和加入選自下組的沉淀劑水、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)醇、乙醚、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷及其混合物。
18.制備下述化學(xué)式3所示醇化合物的方法，通過下述化學(xué)式2所示芳基酮的對(duì)映體選擇性酶還原[化學(xué)式2]
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述氧化還原酶分別通過核酸序列SEQID NO 5、SEQ ID NO :6,SEQ ID NO :7 或 SEQID NO :8 編碼，或通過與 SEQ ID N0:5、SEQ ID NO :6、 SEQ ID NO 7或SEQ ID NO 8雜交的核酸序列編碼。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述氧化還原酶分離自木蘭假絲酵母、越橘假絲酵母或穴兔。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括相應(yīng)芳基酮的對(duì)映體選擇性酶還原以及所得醇的氨基甲?；?。
文檔編號(hào)C07D257/04GK102574821SQ201080046299
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日
發(fā)明者嚴(yán)戊镕, 李東昊, 李大元, 李炫錫, 林詳哲, 金羲浩 申請(qǐng)人:愛思開生物制藥株式會(huì)社