專利名稱：活化成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的n-硫酸鹽低聚糖，其制備，及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-硫酸鹽低聚糖，其為FGF/FGFR體系的激動(dòng)劑，以及涉及它們的制備和治療用途。
背景技術(shù)：
血管發(fā)生是生成新毛細(xì)血管的過(guò)程。在血管的堵塞期間，與動(dòng)脈生成(毛細(xì)血管的擴(kuò)張)結(jié)合的血管發(fā)生改善堵塞區(qū)域的血管重建。已經(jīng)在體外和體內(nèi)顯示出，幾種生長(zhǎng)因子，例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，刺激新生血管形成過(guò)程。FGF是23個(gè)成員的家族。FGF2 (或堿性FGF (basic FGF))是18kDa蛋白。FGF2在培養(yǎng)中的內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)它們的増殖和遷移以及蛋白酶的產(chǎn)生。在體內(nèi)，F(xiàn)GF2促進(jìn)新生血管形成。FGF2經(jīng)兩類受體與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，這兩類受體即具有酪氨酸激酶活性的高親和性受體(FGFR)和硫酸こ酰肝素蛋白聚糖(HSPG)類型的低親和性受體。已知的是，具有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞表面受體以ニ聚體形式與由兩個(gè)配體分子和ー個(gè)硫酸こ酰肝素分子形成的絡(luò)合物相關(guān)聯(lián)。這種絡(luò)合物的形成觸發(fā)ー連串的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和遷移的活化，所述細(xì)胞増殖和遷移是在血管發(fā)生中牽涉的兩種主要過(guò)程。因此，對(duì)于針對(duì)活化或抑制血管發(fā)生過(guò)程的治療，F(xiàn)GF2及其受體是非常恰當(dāng)?shù)陌袠?biāo)。合成低聚糖也已經(jīng)是與FGF受體相互作用的研究主題，并且已經(jīng)顯示出對(duì)FGF-2與平滑肌細(xì)胞上它的受體結(jié)合的抑制作用，IC50為16y g/mL，并且還抑制由FGF-2誘導(dǎo)的這些細(xì)胞的増殖，IC50 約為 23 u g/mL (C. Tabeur et al.，Bioorg. & Med. Chem.，1999，7，2003-2012 ；C. Noti et al.，Chem. Eur.J.，2006,12,8664-8686)。

發(fā)明內(nèi)容
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的合成低聚糖，其能夠促進(jìn)FGF/FGFR絡(luò)合物的形成并因此能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的體外存活和能夠提高新血管的體外和體內(nèi)形成。本發(fā)明的ー個(gè)主題是對(duì)應(yīng)于式(I)的新的低聚糖化合物
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于式(I)的低聚糖化合物，其呈酸的形式或其任何藥用鹽的形式OOC^7sOH
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2表示式(II)的單糖基團(tuán)以及R7表示羥基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其呈酸的形式或其任何藥用鹽的形式，對(duì)應(yīng)于下式(1-1)，其中R7表示羥基以及R、RpR4和R6如權(quán)利要求I中所定義
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2表示基團(tuán)-O-烷基。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求4的化合物，其呈酸的形式或其任何藥用鹽的形式，對(duì)應(yīng)于下式(1-2)，其中R2表示基團(tuán)-O-烷基以及Rp R4, R6, R8和R9如權(quán)利要求I中所定義
6.權(quán)利要求1的化合物，其中_R2表不基團(tuán)_0_燒基，以及-R7表示如權(quán)利要求I中所定義的式(VI)的二糖基團(tuán)，其中R9表示如權(quán)利要求I中所定義的式(VII)的二糖基團(tuán)。
7.權(quán)利要求I或權(quán)利要求6的化合物，其呈酸的形式或其任何藥用鹽的形式，對(duì)應(yīng)于下式(1-3)，其中R2和R9如權(quán)利要求6中所定義以及RpHR8和Rltl如權(quán)利要求I中所定義
8.權(quán)利要求I的化合物，其中_R2表不基團(tuán)_0_燒基，以及-R7表示如權(quán)利要求I中所定義的式(VI)的二糖基團(tuán)，其中R9表示羥基或基團(tuán)-O-烷 基。
9.權(quán)利要求I或權(quán)利要求8的化合物，其呈酸的形式或其任何藥用鹽的形式，對(duì)應(yīng)于下式(1-2)，其中Rp R4, R6和R8如權(quán)利要求I中所定義，R2表示基團(tuán)_0_烷基以及R9表示羥基或基團(tuán)-O-烷基
10.權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的化合物，其中R9表示基團(tuán)-O-烷基。
11.權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于它們對(duì)應(yīng)于式(I’)，其中RpR2、R4、R6和R7如權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中所定義
12.權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)的化合物，其選自下列化合物-甲基(4-0-丙基-2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-[(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基_2_氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4) J2-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) -2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. I)；-甲基(4-0-丙基-2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-[(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基_2_氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4) J3-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) -2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 2)；-[甲基(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-[(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)]2-2-0_磺酸鈉基-α-L-吡喃艾杜糖苷]-醛酸鈉(No. 3)-甲基(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧_2_氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2_0_磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基_2_氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(I — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) -2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 4)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧_2_氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基_a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧_2_氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) -2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 5)；-甲基(2-0-磺酸鈉基- a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-6_0_磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基- a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基- a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) - (2-脫氧-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(I — 4) - (2-0-磺酸鈉基- a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-2-氨基磺酸鈉基- a -D-吡喃葡糖基)-(I — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) _2_脫氧-6_0_磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 6)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) - (2-脫氧-6_0_磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基- a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基- a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2_0_磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基_2_氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(I — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) -2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 7)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_[ (I — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)]2_ (I — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) -2-脫氧-6_0_磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 8);和-甲基(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) - (2-脫氧-6_0_磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-[(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-2-氨基磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)]2_ (I — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(I — 4) _2_脫氧_2_氨基磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖苷(No. 9)。
13.藥物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R7表示羥基或下式(V)的單糖基團(tuán)，或式(VI)的二糖基團(tuán)，其中R8和R9如權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)中所定義
14.權(quán)利要求13的藥物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽。
15.權(quán)利要求13的藥物，其特征在于它包含化合物10或其藥用鹽
16.藥物組合物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，以及至少一種藥用賦形劑，其中R7表示羥基或下式(V)的單糖基團(tuán)，或式(VI)的二糖基團(tuán)，其中R8和R9如權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)中所定義
17.藥物組合物，其特征在于它包含權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，以及至少一種藥用賦形劑。
18.藥物組合物，其特征在于它包含化合物10或其藥用鹽，以及至少一種藥用賦形劑
19.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物，其中R7表示羥基或下式(V)的單糖基團(tuán)，或式(VI)的二糖基團(tuán)，其中R8和R9如權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)中所定義
20.權(quán)利要求1-12中的任一項(xiàng)的化合物，或其藥用鹽，用于治療需要活化FGF受體的病狀。
21.化合物10，或其藥用鹽
22.權(quán)利要求19-21中的任一項(xiàng)的化合物，用于治療需要血管發(fā)生活化和缺血后血管重建的病狀。
23.權(quán)利要求19-22中的任一項(xiàng)的化合物，用于治療缺血例如心臟缺血和下肢的動(dòng)脈缺血，用于治療與動(dòng)脈變窄或阻塞相關(guān)的疾病或用于治療動(dòng)脈炎，用于治療心絞痛，用于治療閉塞性血栓性脈管炎，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，用于在血管成形術(shù)或動(dòng)脈內(nèi)切除術(shù)后再狹窄的抑制的治療，用于治療瘢痕形成，肌肉再生治療，用于肌細(xì)胞存活的治療，用于治療周圍神經(jīng)病，用于治療手術(shù)后神經(jīng)損害，用于治療神經(jīng)缺陷如帕金森病、阿爾茨海默病、朊病毒病和酒精性神經(jīng)元變性，用于治療癡呆，用于在糖尿病的情況中改善生物人工胰腺移植物的存活的治療，用于改善移植物血管重建和移植物存活的治療，用于治療視網(wǎng)膜變性，用于治療色素視網(wǎng)膜炎，用于治療骨關(guān)節(jié)炎，用于治療先兆子癇或用于治療血管性損害和急性呼吸窘迫綜合征，用于修復(fù)軟骨的治療，用于修復(fù)和保護(hù)骨的治療，用于修復(fù)和保護(hù)毛囊以及用于保護(hù)和調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的治療。
24.式20A的化合物，其中Pg、Pg’和Pg”可相同或不同，表示保護(hù)基團(tuán)
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Pg、Pg’和Pg”分別表示芐基、烯丙基和乙?；?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及活化FGF受體的具有式(I)的N-硫酸鹽低聚糖，其中R1、R4、R6和R8為-OSO3-或羥基，R2為-O-烷基或具有式(II)的單糖基團(tuán)，R3為具有式(III)的二糖基團(tuán)，R5為具有式(IV)的二糖基團(tuán)，R7為羥基或具有式(VI)的二糖基團(tuán)，以及R9為羥基或-O-烷基或具有式(VII)的二糖基團(tuán)，其中R10為-O-烷基。本發(fā)明還涉及所述低聚糖的制備及其治療用途。
文檔編號(hào)C07H13/04GK102625704SQ201080046342
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2010年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月14日
發(fā)明者A.弗洛伊德比斯, P.方斯, P.杜肖索伊 申請(qǐng)人:賽諾菲