專利名稱：制備苯基丙氨酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4' _[(乙氧基)甲基]-2'，6'-雙(甲氧基)-4-聯(lián)苯基]丙酸的新方法以及其中所使用的中間產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
2001 年 8 月 27 曰提交的國(guó)際專利申請(qǐng) WO 02/18320 (Tanabe Seiyaku Co.，Ltd)公開了新的苯基丙氨酸衍生物，其是Ci4(包括α4β7和Ci4P1)介導(dǎo)的粘附的抑制劑。具體而言，WO 02/18320公開了本申請(qǐng)公開的新方法所涉及的(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3_[4'-[(乙氧基)甲基]-2'，6'-雙(甲氧基)-4-聯(lián)苯基]丙酸(在實(shí)施例12中稱為N-(2，6-二氟苯甲?；?-4-(2，6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯基 丙氨酸)。WO 02/18320進(jìn)一步公開了用于制備目標(biāo)化合物的方法。2003 年 2 月 27 曰提交的國(guó)際專利申請(qǐng) WO 03/072536 (Tanabe Seiyaku Co. ,Ltd)概述了用于制備苯基丙氨酸衍生物(包括以上提到的化合物(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3_[4'-[(乙氧基)甲基]-2'，6'-雙(甲氧基)-4-聯(lián)苯基]丙酸)的替代方法。本發(fā)明的目的是提供用于制備(2S)-2_{[(2，6- 二氟苯基)羰基]氨基}-3_[4'-[(乙氧基)甲基]-2'，6'-雙(甲氧基)-4-聯(lián)苯基]丙酸(也稱為N-(2，6- 二氟苯甲?；?-4- (2，6- 二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸)的替代方法。發(fā)明概沭本發(fā)明提供用于制備式⑴化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中R1是乙基。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述酯水解步驟(步驟(a))在堿性條件下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(a)的酯水解在堿性條件下使用堿金屬氫氧化物進(jìn)行，以形成可從溶劑中分離的適當(dāng)?shù)聂人猁}。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟(a)的酯水解使用氫氧化鉀進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(b)中，步驟(a)的產(chǎn)物可用極性溶劑來(lái)溶劑化，該極性溶劑可以是質(zhì)子或非質(zhì)子的。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟(b)中，步驟(a)的產(chǎn)物用選自丙酮、乙酸、乙腈、硝基甲烷、二甲亞砜和二甲基甲酰胺的溶劑來(lái)溶劑化。
8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中步驟(a)的產(chǎn)物用丙酮溶劑化。
9.如權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(c)中，去溶劑化通過(guò)干燥或通過(guò)洗滌步驟(b)的溶劑化物來(lái)進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中去溶劑化步驟(c)通過(guò)在室溫到所述溶劑化物的沸點(diǎn)之間的溫度下在真空下干燥步驟(b)的溶劑化物來(lái)進(jìn)行。
11.制備式(I)化合物的方法
12.式⑴化合物的鉀鹽
13.式(I)化合物的丙酮溶劑化物
14.式(I)化合物的丙酮溶劑化物的結(jié)晶形式
15.如權(quán)利要求14所述的結(jié)晶形式，其具有在約7.0,9. 2、13. 7、14. O和24. O度的2 Θ的特征XPRD峰。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其中式(II)化合物通過(guò)使式(V)化合物
17.式(V)化合物
全文摘要
制備式(I)的苯基丙氨酸衍生物的新方法
文檔編號(hào)C07C233/87GK102686557SQ201080047658
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者J·B·斯塔錢, J·P·亞當(dāng)斯, 松前裕明, 矢木信博, 黑田徹 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社, 葛蘭素集團(tuán)有限公司