專利名稱：四環(huán)素類化合物的制作方法
四環(huán)素類化合物相關(guān)申請本申請要求2009年8月觀日提交的美國臨時申請61/275，507的優(yōu)先權(quán)。上述申請的完整教導(dǎo)通過引用并入本文。四環(huán)素類是廣泛用于人類和獸醫(yī)學(xué)的廣譜抗微生物劑。據(jù)測算，通過發(fā)酵或半合成生產(chǎn)四環(huán)素類的總產(chǎn)量達到每年數(shù)千公噸。四環(huán)素類用于治療目的的廣泛應(yīng)用已經(jīng)導(dǎo)致出現(xiàn)對這些抗生素的抗性，甚至在高度敏感的細菌種之間。因此，需要新的具有改善的抗細菌活性和對其他四環(huán)素響應(yīng)性疾病或障礙有效的四環(huán)素類似物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實施方案涉及由結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自氫、-K1-C4)亞烷基-N(R2) (R3)、-CH = N-OR2、-C(0)-N(R2) (R4)、-NO2、-C00H、-OH、-N = CH-N (R2) (R3)、-N (R2) (R3)、-N (Rf) -C (0) - [C (R5a) (R5b) ] ^4-N (R2) (R3)、-N (Rf) -C (0) - (C1-C6)烷基、-N (Rf) -C (0)-雜環(huán)基、-N (Rf) -C (0)-碳環(huán)基、-N (Rf) -S (0) m- (C1-C4)亞烷基-N (R2) (R3)、-N (Rf) -S (0) m_N (R2) (R4)和-N (Rf) -S (0) m- (C「C4)亞烷基-碳環(huán)基，其中各個R2獨立地選自氫和(C1-C3)烷基；各個R3獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亞烷基-碳環(huán)基、-(Ctl-C6)亞烷基-雜環(huán)基、-S(O)m-(C「C6)烷基、-S(O)m-碳環(huán)基和-S(O)m-雜環(huán)基；且各個R4獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、-0-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亞烷基-碳環(huán)基和-(Ctl-C6)亞烷基-雜環(huán)基；或者R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地包含1-4個獨立地選自N、S和0的額外的雜原子；各個Rta和各個R5Mi立地選自氫、(C1-C6)烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或天然存在的氨基酸側(cè)鏈部分，或者R5a和R5b與它們所結(jié)合的碳原子一起構(gòu)成3-7元飽和碳環(huán)基或4-7元飽和雜環(huán)基，其中由R5a和R5b構(gòu)成的飽和雜環(huán)基任選地包含1-2個獨立地選自N、S和0的額外的雜原子， Rf是氫或(C1-C3)烷基；且各個m為1或2，其中各個碳環(huán)基或雜環(huán)基任選且獨立地被一個或多個獨立地選自氯、氟、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(0)-(氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(Re) (Rg)的取代基取代；且各個烷基任選且獨立地被一個或多個獨立地選自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y選自氫、-N(R2) (R3)、-NH-C (0) - (CH2) ^4-N(R2) (R3)、-NH-C (0)-雜環(huán)基、-NH-C (0)-碳環(huán)基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中各個R2獨立地選自氫和(C1-C3)烷基；且各個R3獨立地選自氫、(C1-C6)烷基和-(Ctl-C6)亞烷基-碳環(huán)基；或者 R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地包含1-4個獨立地選自N、S和0的額外的雜原子；其中各個碳環(huán)基或雜環(huán)基任選且獨立地被一個或多個獨立地選自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(Re) (Rg)的取代基取代；且各個烷基任選且獨立地被一個或多個獨立地選自氟、-0-(crc4)烷基和氟取代 的-(Ci-C；)烷基的取代基取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中 丫選自氫、-順2、-順-((0)-012,(1 2)(1 3)
5.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-och3 ； Y選自-NH-C(0)-CH2-N(R2) (R3)、
6.權(quán)利要求2的化合物，其中X 是-ocf3 ； Y選自-NH2、-NH-C (0) -CH2-N (R2) (R3)
7.權(quán)利要求2的化合物，其中 X 是-CF3 ；各個R2獨立地選自氫和-CH3;各個R3獨立地選自(C1-C6)烷基和-(Ctl-C1)亞烷基-碳環(huán)基，其中(C1-C6)烷基任選地被氟或-OCH3取代；或者R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起構(gòu)成任選地被氟或-OCH3取代的飽和雜環(huán)基；且環(huán)A代表4-7元飽和雜環(huán)基；R3’是氫或甲基；各個碳環(huán)基或雜環(huán)基任選且獨立地被一個或多個獨立地選自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(Re) (Rg)的取代基取代；且各個烷基任選且獨立地被一個或多個獨立地選自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中該化合物選自以下編號的化合物中的任一種101、102、 103、104、105、106、107、109、112、114、115、120、123、125、126、127、128、130、131、132、133、 135、136、142、144、145、146、147、148、152、154、169、170、173、209、210、212、213、214、217、 218、220、221、222、224、226、230、234、239、243、244、245、246、247、248、250、251、252、257、 258、259、260、261、263、270、271、272、273、275、277、278、279、281、282、283、286、291、292、 293、294、295、296、299、302、303、307、308、309、311、312、325、332、334 或 335，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1-8中任一項的化合物的藥物組合物。
10.一種治療或預(yù)防受試者的感染或菌落群集的方法，包括向受試者施用有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述感染是由革蘭氏陽性生物體引起的。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述革蘭氏陽性生物體選自葡萄球菌屬的種、鏈球菌屬的種、丙酸桿菌屬的種、腸球菌屬的種、芽孢桿菌屬的種、棒桿菌屬的種、諾卡氏菌屬的種、 梭菌屬的種、放線菌屬的種和李斯特菌屬的種。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述感染是由革蘭氏陰性生物體引起的。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述革蘭氏陰性生物體選自腸桿菌科、擬桿菌科、弧菌科、巴斯德菌科、假單胞菌科、奈瑟氏菌科、立克次氏體族、莫拉菌科、變形菌屬的種、不動桿菌屬的種、螺桿菌屬的種和彎曲菌屬的種。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述感染是由選自立克次氏體族、衣原體族、軍團菌屬的種、支原體屬的種和任何其他細胞內(nèi)病原體的生物體引起的。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述感染是由一種以上的生物體引起的。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述感染是由耐受一種或多種抗生素的生物體引起的。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述感染是由耐受四環(huán)素或第一代和第二代四環(huán)素類抗生素的任何成員的生物體弓丨起的。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述感染是由耐受甲氧西林或包括第二代、第三代和第四代頭孢菌素在內(nèi)的內(nèi)酰胺類別的任何抗生素的生物體引起的。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述感染是由耐受萬古霉素的生物體引起的。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述感染是由耐受喹諾酮或氟喹諾酮的生物體引起的。
22.權(quán)利要求17的方法，其中所述感染是由耐受替加環(huán)素的生物體引起的。
全文摘要
本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。結(jié)構(gòu)式(I)的變量如本文所定義。還描述了包含結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的藥物組合物及其治療用途。
文檔編號C07D295/088GK102596898SQ201080049072
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者J·A·薩克利夫, L·普拉蒙登, M·P·羅恩, 周敬業(yè), 孫翠香, 肖曉毅, 鄧永紅 申請人:四相制藥公司