專利名稱：抑制pask的雜環(huán)化合物的制作方法
抑制PASK的雜環(huán)化合物本申請(qǐng)要求2009年9月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/239，744號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用納入本文，如同將其全文列于本文。本文公開新的雜環(huán)化合物和組合物及其用作治療疾病藥物的應(yīng)用。還提供在人或動(dòng)物對(duì)象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治療疾病如糖尿病。糖原代謝調(diào)節(jié)對(duì)維持哺乳動(dòng)物葡萄糖和能量?jī)?nèi)穩(wěn)態(tài)很關(guān)鍵。糖原是大分支葡萄糖聚合物，在各種生物體中用作碳和能量的儲(chǔ)備。哺乳動(dòng)物中，最重要的儲(chǔ)存發(fā)現(xiàn)于肝臟和骨骼肌中(I)。肝糖原為禁食期間有效緩沖血糖水平所必需，而肌糖原主要用于局部肌肉收縮的燃料(2)。糖原代謝調(diào)節(jié)異常涉及許多疾病的發(fā)生，包括2型糖尿病(3，4)。糖原合成主要通過(guò)調(diào)節(jié)糖原合成酶(GYS，各種同種型)來(lái)控制，其催化大量糖原合成(5，6，7)。糖原合成酶的肌肉同種型(GYSl)通過(guò)該酶中9個(gè)不同位置發(fā)生的可逆磷酸 化而失活(8，9，10)。糖原合成酶的最佳表征形式中，所述磷酸化位置簇集在N和C端(14)。糖原合成酶激酶_3 (GSK-3)是胰島素依賴性激酶，長(zhǎng)期以來(lái)涉及糖原合成酶C端4個(gè)關(guān)鍵位置的逐步磷酸化，包括Ser-640(哺乳動(dòng)物糖原合成酶中最重要的內(nèi)源調(diào)節(jié)磷酸化位置之一 (15，32))和Ser-644(10，11-13，24，25)。然而GSK-3不是磷酸化C端調(diào)節(jié)位置的唯一激酶；還存在GSK-3獨(dú)立性機(jī)制，因?yàn)镾er-7和Ser-IO上的絲氨酸-向-丙氨酸的取代阻斷了 GSK-3介導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)位置Ser-640和Ser-644的磷酸化，且這些位置的磷酸化仍然存在。PASK (嘌呤類似物敏感性激酶，PAS激酶)是含PAS結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶，且釀酒酵母(S. cerevisiae)中的基因?qū)嶒?yàn)表明PASK作為糖原合成酶和糖原積累的生理學(xué)調(diào)節(jié)劑(16，17)。和完整糖原合成酶調(diào)節(jié)系統(tǒng)一祥，PASK從酵母到人高度保守。人PASK(hPASK)主要在Ser-640磷酸化糖原合成酶，引起接近完全的失活作用。很有趣地注意到，PASK依賴性磷酸化的確切位置在酵母和哺乳動(dòng)物糖原合成酶中相似但不相同(18，19);酵母PASK在類似Ser-644的位置、4個(gè)殘基的C端磷酸化糖原合成酶(18)。似乎hPASK中間區(qū)域(殘基444-955)為體外有效磷酸化糖原合成酶和與細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶相互作用所必需缺乏非催化性N末端的hPASK突變體(A 955)不能有效磷酸化糖原合成酶。由于該區(qū)域不是磷酸化普通非生理學(xué)底物如組蛋白和合成肽所必需，所以提出hPASK的中間區(qū)域?qū)Φ孜锇邢蚝荜P(guān)鍵。在許多蛋白激酶中發(fā)現(xiàn)了相似的底物區(qū)域(26-29)。不同于GSK-3，顯示hPASK的活性獨(dú)立于胰島素而可能由更多直接代謝信號(hào)調(diào)節(jié)(23)。用酵母PASK進(jìn)行的基因和蛋白組篩選鑒定了許多底物并表明該激酶參與調(diào)節(jié)碳水化合物代謝和翻譯(18)。先前顯示酵母PASK體外磷酸化糖原合成酶和缺失PASK基因的株系(PSK1和PSK2)的糖原合成酶活性升高且相較野生型株系有約5-10倍的糖原積累，這與體內(nèi)磷酸化糖原合成酶的能力受損相一致(18)。由于糖原合成和翻譯是響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)素可用性的嚴(yán)密調(diào)節(jié)的過(guò)程，且由于PAS結(jié)構(gòu)域通常參與代謝感應(yīng)，提出PASK在細(xì)胞響應(yīng)代謝狀態(tài)中的作用。確實(shí)，近期證明哺乳動(dòng)物PASK在細(xì)胞響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)素中起作用。PASK在胰島@細(xì)胞中的催化活性響應(yīng)葡萄糖添加而快速増加，且ー些P細(xì)胞基因包括前胰島素原的葡萄糖響應(yīng)性表達(dá)需要PASK (23)。
然而，PASK催化活性不僅響應(yīng)葡萄糖。hPASK中間區(qū)域和糖原合成酶之間的相互作用受至少兩種因子調(diào)節(jié)。第一，PAS激酶的PAS結(jié)構(gòu)域在調(diào)節(jié)該相互作用中起負(fù)作用。若PAS結(jié)構(gòu)域缺失或破壞，則hPASK與糖原合成酶關(guān)聯(lián)更穩(wěn)定。如針對(duì)PASK PAS結(jié)構(gòu)域所提出，PAS結(jié)構(gòu)域功能通常受到宿主細(xì)胞的代謝狀態(tài)控制(23)。此觀察產(chǎn)生了令人感興趣的可能性hPASK糖原合成酶相互作用受到所述細(xì)胞的代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)，因此實(shí)現(xiàn)糖原合成的代謝調(diào)節(jié)的附加層。第二，糖原負(fù)調(diào)節(jié)hPASK-糖原合成酶相互作用，這最初似乎是違反直覺的，因?yàn)檫@樣糖原將刺激其自身不斷合成。然而，可能存在該機(jī)制從而在空間上協(xié)調(diào)糖原合成。糖原在細(xì)胞內(nèi)以高度組織化的空間模式進(jìn)行合成已變得越來(lái)越明顯(30)。hPASK的一種功能可能是維持游離的非定域化糖原 合成酶處于磷酸化的失活形式直到其合適地定位在已存在的合適組織化的糖原顆粒上。這些數(shù)據(jù)有力地表明hPASK中間區(qū)域在將hPASK催化活性靶向細(xì)胞內(nèi)特異性底物中的重要作用。由于近期發(fā)現(xiàn)hPASK涉及葡萄糖感應(yīng)和葡萄糖響應(yīng)性轉(zhuǎn) 錄，似乎依賴hPASK的葡萄糖信號(hào)傳輸影響體內(nèi)糖原代謝。眾所周知，糖原代謝紊亂是I型和2型糖尿病(20)和相關(guān)病癥(21)包括全部威脅生命的心血管病癥(22)的特點(diǎn)之一。用PASKl小鼠進(jìn)ー步證明PASK確實(shí)是胰腺P細(xì)胞的正常胰島素分泌所需，以及PASK缺失導(dǎo)致對(duì)高脂飲食引起的表型接近完全的抗性，所述表型包括肥胖、胰島素抗性和肝脂積累。因此，PASK抑制包括哺乳動(dòng)物細(xì)胞中葡萄糖利用和儲(chǔ)存的代謝控制系統(tǒng)，并提供治療代謝疾病包括但不限于糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合癥、胰島素抗性和各種心血管病癥的新方法。癌癥、細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和過(guò)度増殖的特點(diǎn)需要所有細(xì)胞材料的快速合成，包括蛋白和脂類。這些合成過(guò)程都在一定程度上受PASK的控制。通過(guò)這些觀察得到的結(jié)果是，抑制PASK可作為許多癌癥的可行治療策略。通過(guò)阻止蛋白和脂類的快速合成，此類抑制劑阻止表征許多癌癥的細(xì)胞的快速和不受控制的生長(zhǎng)和分裂。本發(fā)明公開的新穎化合物和藥物組合物中的某些能夠抑制PASK，并且掲示了合成和使用這些化合物的方法，包括通過(guò)給予該化合物來(lái)治療患者中PASK介導(dǎo)的疾病的方法。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，提供了結(jié)構(gòu)式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，X1和X2為N。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R4為C00R7。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在干， R1選自烷基、苯基和雜芳基，并含有ー個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基和 OCF3 ；和 R12，R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任何基團(tuán)均可被任選取代。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在干， R2選自苯基和雜芳基且具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基氧、齒素、燒基、稀基、塊基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHS02R13、NHSO2NHR13> NHC0R13、NHCoNHR13> C0NHR13、CONR13aR13b、羥基和 OCF3 ;和 R13、R13a和R13b獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任何基團(tuán)均可被任選取代。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在干，R18和R19用一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基任選取代氫!、齒素、燒氧基、齒代燒氧基、燒基和気基。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III
9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IV
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在干， Ri為苯基且有一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基氧、南素、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、CN、烷氧基、烷基氨基、ニ烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基和 OCF3 ;和 R12，R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任何基團(tuán)均可被任選取代。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R5和R6獨(dú)立地為C1-C6烷基。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在干，R3為氫。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，R5和R6獨(dú)立地為C1-C6烷基。
14.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式V
15.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式VI
16.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物用作藥物。
17.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療可通過(guò)抑制PASK而改善的疾病或病癥。
18.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在干，所述化合物用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療可通過(guò)抑制PASK而改善的疾病或病癥。
19.一種選自下組的化合物2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-甲基哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-苯基-3- (4-苯基哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4- (4-氯苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4- (3-氯苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-苯基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4- (4-氯苯基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-嗎啉代-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4-甲基-1，4- ニ氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3- (4-(喹啉-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(氮雜環(huán)庚烷-I-基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-苯基-2-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4- (4-氯苯基)哌啶-I-基)-3- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4- (3-氯苯基)哌啶-I-基)-3- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，3_ (4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(4-氟苯基)-2- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3_ (4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，.2，3-雙(4-苯基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，.2，3-雙(4-甲氧基苯基)-6-(lH-四唑-5-基)喹喔啉，3-(4-(N-甲基甲烷-3-基磺酰氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (4-(甲磺?；?哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(N-甲基こ酰氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- ( ニこ基氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(N-甲基甲烷-5-基磺酰氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (3,4- ニ氫異喹啉-2 (IH)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3- (3,4- ニ氫喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(苯こ氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(甲基(苯こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(環(huán)己氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2-甲基哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3_ (仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3- (3-羥基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (3-羥基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基 )-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3- (2-(羥甲基)吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-(羥甲基)吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(3-甲基嗎啉代)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S) -3- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，(R) -3-(甲基(I-苯基こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(S)-3-(甲基(I-苯基こ基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，(R) -3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(1H-吲哚-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，2-(3,4-ニ氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，(R)-2-苯基-3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3-(6-甲氧基-3，4- ニ氫喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-( ニ氫吲哚-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(2，3-ニ氫苯并[b][l，4]卩惡嗪-4-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，2-(3-氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(2-氟苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，3-(環(huán)戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸，3-(異丙基(甲基)氨基)-2- (4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-羧酸，(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸丁酷，3-(氮雜環(huán)庚烷-I-基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，2_(苯并[d][l，3] ニ氧代-5-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸，3- (3，3- ニ甲基哌啶-I-基)-2- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(2，3_ ニ氫苯并[b][l，4] ニ氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲磺?；?苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2_(苯并[d] [1,3] ニ氧代-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-5-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(異丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉-6-羧酸， 2- (4-氰基苯基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(卩比啶-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉_6_羧酸， 2_ (苯并呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， (R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， (S) -3- (2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2_(苯并[d] [1,3] ニ氧代-5-基)-3-(3，4_ ニ氫喹啉-I (2H)-基)喹喔啉_6_羧酸， 3-(八氫喹啉-I (2H)-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(卩比啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_(呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(4-嗎啉代苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(1,1 ニ環(huán)氧硫代嗎啉基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(1,1 ニ環(huán)氧硫代嗎啉基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2- (4-氟苯基)-3- (3-氧代哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(環(huán)戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_(異丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-￠-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基こ酰氨基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(4-こ酰氨基哌啶-I-基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸， 2-苯基-3-(2，3，4，5-四氫-IH-苯并[b]氮雜卓-1-基)喹喔啉_6_羧酸， 2_ (4-氟苯基)-3-(2，3，4，5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜卓-1_基)喹喔啉_6_羧酸， ⑶-3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2- (4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸，3-(仲-丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-￠-甲氧基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲唑-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(I-甲基-IH-吲唑-6-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-6-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1-(叔丁氧基羰基)-IH-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(I-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟-IH-吲哚-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-溴吡啶-3-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(1H-吲唑-5-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟吡啶-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3-(異丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2- (5-氰基吡啶-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 3_ (異丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-I-基)吡啶-3-基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (6-氟吡啶-3-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， (S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-I-基)喹喔啉-6-羧酸， 2-(苯并呋喃-2-基)-3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸， 2_ (5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(異丙基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸，和 2_(苯并呋喃-2-基)-3-(仲-丁基(甲基)氨基)喹喔啉-6-羧酸。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，所述化合物為3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-I-基)喹喔啉-6-羧酸。
21.ー種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-20所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
22.—種抑制PASK的方法，所述方法包括用如權(quán)利要求1-20所述的化合物接觸PASK。
23.一種治療疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-20所述的化合物給予需要其的患者。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病選自癌癥和代謝疾病。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是代謝疾病。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述代謝疾病選自代謝綜合癥、糖尿病、血脂障礙、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖癥和胰島素抗性。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述糖尿病是II型糖尿病。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述血脂障礙是高脂血癥。
29.—種在患者中實(shí)現(xiàn)效果的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物給予患者，其中所述效果選自下組甘油三酯降低、膽固醇降低和血紅蛋白Alc降低。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述膽固醇選自LDL和VLDL膽固醇。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述甘油三酯選自血漿甘油三酯和肝甘油三酷。
32.—種治療PASK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予 c.治療有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物；和 d.另ー種治療劑。
全文摘要
本文公開新的雜環(huán)化合物和組合物及其用作治療疾病藥物的應(yīng)用。還提供在人或動(dòng)物對(duì)象中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治療疾病如糖尿病。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102656163SQ201080049790
公開日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月3日
發(fā)明者D·L·羅梅羅, J·M·麥考爾, J·麥基爾恩, M·克萊爾 申請(qǐng)人:拜奧埃內(nèi)杰尼克斯公司