專利名稱：新的雜環(huán)丙烯酰胺類化合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)丙烯酰胺化合物、所述化合物的制備以及其中所用的中間體、所述化合物作為抗菌藥的應用以及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術：
本發(fā)明特別涉及能抑制細菌和/或寄生蟲脂肪酸生物合成的新化合物和所述化合物作為抗菌劑和/或抗寄生蟲劑的應用。耐抗生素的病原體的出現(xiàn)已經(jīng)成為了ー個嚴重的世界范圍的健康問題。事實上，現(xiàn)在的ー些感染是由多重耐藥性的生物引起的，其對目前可用的治療方法已經(jīng)不再敏感。因此對于具有新作用模式的新抗菌劑/抗寄生蟲劑有迫切的需求。 細菌脂肪酸生物合成(FASII系統(tǒng))最近引起了新抗菌剤/杭寄生蟲劑研發(fā)的很大興趣(Rock 等人，J. Biol. Chem. 2006, 281, 17541 ；Wright 和 Reynolds Curr. Opin.Microbiol. 2007, 10，447)。細菌脂肪酸生物合成通路(基于分散的酶)中的組件的組構與哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的多功能的FASI系統(tǒng)有根本的不同，因此可以帶來選擇性抑制的良好前景。細菌FASII系統(tǒng)的多種酶中的總體高度保守也應使得開發(fā)更廣譜的抗菌劑/抗寄生蟲劑成為可能。在細菌FASII系統(tǒng)的所有單功能的酶中，F(xiàn)abI代表負責脂肪酸生物合成延伸循環(huán)的最后ー步的烯酰-ACP還原酶。FabI使用輔因子NAD(P)H作為氫化物來源將反式-2-烯酰-ACP中間體中的雙鍵還原，生成相應的?；?ACP產(chǎn)物。在主要的病原體諸如大腸桿菌(E. coli) (Heath 等人，J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538 ；Bergler 等人，Eur. J. Biochem. 1996, 242, 689)和金黃色葡萄球菌(S. aureus) (Heath 等人，J. Biol.Chem. 2000, 275, 4654)中已經(jīng)證明了該酶構成必要的靶點。然而，也分離出了其它的同エ型諸如來自肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)的 FabK (Heath 等人，Nature 2000, 406, 145)和來自枯草桿菌(B. subtilis)的 FabL(Heath 等人，J. Biol. Chem. 2000，275，40128)。盡管FabK在結構上和機理上與FabI沒有關系(Marrakchi等人，Biochem J. 2003, 370，1055)，但FabI與FabL(枯草桿菌)、InhA(結核分枝桿菌(M. tuberculosis))和PfENR(惡性瘧原蟲(P. falciparum))的相似性仍然為感興趣的活性譜提供了機會(Heath等人,Prog. LipidRes. 2001，40，467)。在文獻中已經(jīng)報道了一些FabI抑制劑(Tonge等人，Acc. Chem.Res. 2008, 41，11)。其中的一些抑制劑諸如ニ氮雜硼燒類(diazaborines) (Baldock等人，Science 1996, 274, 2107)和活化形式的異煙月井(Tonge 等人,Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 2003，100, 13881)通過共價修飾輔因子NAD+而起作用。然而這些產(chǎn)品伴有一些缺點。ニ氮雜硼烷類由于其固有的毒性而只被用于實驗(Baldock等人，Biochem.Pharmacol. 1998，55，1541)，而異煙肼是限用于敏感性結核病治療的前藥。異煙肼需要通過過氧化氫誘導型酶進行活化的事實(Schultz等人，J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5009)增加了由于活化不足或解毒作用增加造成的耐藥性的可能性(Rosner等人,Antimicrob. AgentsChemother. 1993，37，2251 和 ibid 1994，38，1829)。
其它的抑制劑通過與酶-輔因子復合物的非共價的相互作用而起作用。例如，已發(fā)現(xiàn)三氯生(廣泛應用的具有廣譜抗菌活性的消費品防腐劑)是大腸桿菌FabI的可逆的、緊密結合的抑制劑(Ward等人，Biochemistry 1999,38,12514)。對該化合物的靜脈內(nèi)毒理學研究表明大鼠的LD5tl為29mg/kg，該結果明確地表明靜脈注射的不可行(Lyman等人，Ind. Med. Surg. 1969, 38，42)。已報導了基于三氯生的2-輕基二苯醚母核的衍生物(Tonge 等人，J. Med. Chem. 2004，47, 509，ACS Chem Biol. 2006，I, 43 和Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3029 ；Surolia 等人，Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8086和 ibid 2008，16，5536 ;Freundlich 等人，J. Biol. Chem. 2007，282，25436)以及基于各類高通量篩選而得到的模板的其它抑制劑(Seefeld等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 2001，11，2241 和 J. Med. Chem. 2003，46，1627 ；Heerding 等人，Bioorg. Med.Chem. Lett. 2001，11，2061 ；Miller 等人，J. Med. Chem. 2002，45，3246 ；Payne 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3118 ；Sacchettini 等人，J. Biol.Chem. 2003, 278, 20851 ；Moir 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1541 ；Montellano 等人，J. Med. Chem. 2006，49，6308 ;Kwak 等人，Int. J. Antimicro·Ag. 2007, 30, 446 ；Lee 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 2591 ；Kitagawa 等人，J. Med. Chem. 2007, 50, 4710, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 1106 和 Bioorg. Med. Chem.Lett. 2007, 17, 4982 ；Takahata 等人，J. Antibiot. 2007，60，123 ;Kozikowski 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18，3565)，然而，這些抑制劑中還沒有一種成功地成為了藥物。有趣的是，某些類型的這些抑制劑對FabI和FabK 二者均顯示活性對基于4_吡啶酮的苯基咪唑衍生物的雙重作用化合物而言主要是針對FabK(Kitagawa等人，J. Med.Chem. 2007, 50, 4710),而對于卩引哚衍生物而言主要是針對FabI (Payne等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2002，46，3118 ;Seefeld 等人，J. Med. Chem. 2003，46，1627)。然而，對第二種酶的中等活性可能會成為此類化合物的缺點，因為其可能由于所增加的選擇壓力而導致耐藥機制的增加(Tonge 等人，Acc. Chem. Res. 2008, 41, 11)。盡管FabI作為抗菌/抗寄生蟲靶點具有吸引力，但由于沒有藥物上市或進入后期的臨床階段，當前它基本上仍未被開發(fā)。WO 2007/135562 (Mutabilis SA)描述了一系列的羥基苯基衍生物，與三氯生相反，其對包含F(xiàn)abI和相關靶點的物種顯示出選擇性的活性譜。WO 2008/098374、WO2008/009122、WO 2007/067416,WO 2007/053131、WO 03/088897 和 WO 01/27103 (AffiniumPharmaceuticals Inc)均描述了一系列據(jù)稱為FabI抑制劑的丙烯酰胺衍生物。本發(fā)明的目的之一是提供對FabI和相關靶點有活性的新化合物，其相對于已有化合物具有改善的藥理學和/或物理化學性質(zhì)。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
2.權利要求I所定義的化合物，其中W和X均表示CH2、W和X之一表示CH2且另一個表示 CH2CH2、W和X之一表示鍵且另一個表示CH2CH2CH2、 W和X均表示CH2CH2、W和X之一表示CH2且另一個表示CH2CH2、或W和X之一表示鍵且另一個表示 CH2CH2CH2CH2。
3.權利要求2所定義的化合物，其中W和X均表示CH2。
4.前述權利要求任意一項所定義的化合物，其中Rl表示H、F、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、0Rd、S(0)nRa、-C(Ra)=N-0-Rf、Y-Ar或Z-Het基團，它們均可任選地被一個或多個R4基團取代。
5.權利要求4所定義的化合物，其中Rl表示0Rd、Z-Het或-C(Ra) =N-O-Rf,例如Z-Het基團，特別是任選地被甲基取代的苯并呋喃基。
6.前述權利要求任意一項所定義的化合物，其中R2表示H或ORd基團，例如H或OH基團，特別是H。
7.前述權利要求任意一項所定義的化合物，其中R4表示鹵素，例如溴、氯或氟、(C1-C6)烷基，例如甲基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，特別是氟或甲基。
8.前述權利要求任意一項所定義的化合物，其中R3表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(f)、(i)、(j)或(k)的雜環(huán):
9.權利要求8所定義的化合物，其中R3表示式(a)或(j)的雜環(huán)
10.權利要求8或權利要求9所定義的化合物，其中R3表示式(a)的雜環(huán)
11.權利要求I所定義的式(I)化合物，該化合物是 6-[(IE)-3-氮雜環(huán)丁烷-I-基-3-氧代丙-I-烯-I-基]-3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(El); 6-[(IE)-3-氧代-3-吡咯烷-I-基丙-I-烯-I-基]_3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E2); 6-[(IE)-3-氧代-3-哌啶-I-基丙-I-烯-I-基]-3，4_ 二氫 _1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E3); 6-{(IE) -3-[4-(2-羥基乙基)哌啶-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E4); 6-[(IE)-3-{[4-(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-I-基}-3-氧代丙-I-烯-I-基]-3，4-二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E5); 6- [ (IE) -3-氧代-3- (3-苯氧基氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-I-烯-I-基]-3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E6); 6- [ (IE) -3-氧代-3- (2-苯基吡咯烷-I-基)丙-I-烯-I-基]_3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E7); 6- [ (IE) -3-氧代-3- (4-丙基哌啶-I-基)丙-I-烯-I-基]_3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E8);6-[(IE)-3-{[3-(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-I-基}-3-氧代丙-I-烯-I-基]-3，4-二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E9); 6- [ (IE) -3-氧代-3- (3-苯氧基卩比略燒-I-基)丙_1_稀_1_基]_3，4- 二氧-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(ElO); 6-{(IE)-3-[3-(5-甲基-1，2，4-P惡二唑-3-基)氮雜環(huán)丁烷 _1_ 基]_3_ 氧代丙-I-烯-I-基}-3，4-二氫-1，8-二氮雜萘-2 (IH)-酮(Ell); 6-{(IE)-3-氧代-3-[3-(2-噻吩基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]丙-I-烯-I-基} -3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(El2); 6-{(IE) -3-[2-(5-甲基 _1，2，4-噴二 唑-3-基)哌啶-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基} -3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(El3); 6-{(IE) -3-[4-羥基-4-苯基哌啶-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}-3，4_ 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E14); 6-{(IE)-3-氧代_3-[3-(戊氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]丙-I-烯-I-基}_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(El5); 6_ {(IE) -3-氧代_3_ [3_ (卩比唳-3-基氧基)卩比略燒-I-基]丙-I-稀-I-基} -3, 4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E16); 6-{(lE)-3-[3-(芐氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}-3，4-二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(El7); 6-{(IE) -3-[2-(1, 3-苯并P惡挫-2-基)哌啶-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基} -3，4-二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E18); 6-[(IE)-3-{3-[(2-甲基丙-2-烯-I-基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-I-基}-3_氧代丙-I-烯-I-基]-3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E19); 6-{(IE)-3-氧代-3-[3-(l，3-噻唑-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基]丙-I-烯-I-基} -3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E20); 6-{(lE)-3-[3-({[(lE)-l-甲基-2-嘧啶-2-基亞乙基]氨基}氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基} -3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E21); 6- {(IE) -3- [3-(戊基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基} -3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E22); 5-{(IE) -3-氧代-3- [3-(吡啶-4-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基]丙-I-烯-I-基}吡啶-2-胺(E23); N-(5-{(IE)-3-氧代-3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基]丙_1_烯_1_基}吡啶-2-基)乙酰胺(E24); 6-[(IE)-3-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-I-基}-3-氧代丙-I-烯-I-基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酸甲酯(E25); 6-[(IE)-3-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-I-基}-3-氧代丙-I-烯-I-基]-2-氧代-I, 2，3，4-四氫-I, 8- 二氮雜萘-3-甲酰胺(E26); 6-[(IE)-3-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-I-基}-3-氧代丙-I-烯-I-基]-2-氧 代-1，2- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲酰胺(E27); 3_(羥基甲基)-6-[(lE)-3-{4-[(4-氟苯氧基)甲基]哌啶-I-基}-3_氧代丙-I-烯-I-基]-3, 4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E28);(E)-6-(3-氧代-3-(3-(2-(噻吩-2-基)こ氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-1_烯基)_3，4- ニ氫-I, 8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E29); (E)-6-(3-氧代-3-(3-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-1_烯基)_3，4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E30); (E) -6- (3- (3- ((3-甲基噻吩-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E31); 6-[3-(3-(4-甲基-噻吩-2-基甲氧基)-氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代-丙烯基]-3，4- ニ氫-IH-[1，8] ニ氮雜萘-2-酮(E32); (E) -6- (3- (3- ((5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E33); (E) -6- [3- (2-甲氧基こ氧基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)-3-氧代丙-1-烯基]-3, 4- ニ 氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E34); (E) -6- [3- (3-甲氧基丙氧基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)-3-氧代丙-1-烯基]-3, 4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E35); (E) -6- [3- (3- 丁氧基氮雜環(huán)丁燒-I-基)-3-氧代丙-I-烯基]-3, 4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E36); (E) -6- [3- (3-異丁氧基氮雜環(huán)丁燒-I-基)-3-氧代丙-I-烯基]-3, 4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E37); (E)-6-(3-(3-((I-甲基-IH-吡唑-3-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-3, 4- ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E38); (E) -6- (3-氧代-3- (3-(噻唑-5-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-I-烯基)_3，4-ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E39); (E)-6-(3-(3-(呋喃-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-3，4-ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E40); (E)-I'-甲基-6-(3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-1-烯基)-IH-螺[[1，8] ニ氮雜萘-3，4'-哌啶]_2 (4H)-酮(E41); (E)-7-(3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-1-烯基)-4，5-ニ氫-IH-吡啶并[2，3-e] [I, 4] ニ氮雜革-2 (3H)-酮(E42); (E)-2-(2-氧代-6-(3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-1_烯基)-I, 2- ニ氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 (4H)-基)こ酸こ酯(E43); (E)-3-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)こ基)-6-(3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-I-烯基)_3，4- ニ氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2 (IH)-酮(E44); (E)-3-(3-((ニ甲基氨基)甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-ト(3-(噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-2-烯-I-酮(E45); (E)-6-(3-氧代-3-(3-(噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-1-烯基)-IH-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)_ 酮(E46); (E)-6-(3-氧代-3-(3-(3，3, 3-ニ氟丙氧基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)丙-1-烯基)-3，4-ニ氫-1，8- ニ氮雜萘-2 (IH)-酮(E47); (E)-6-(3-氧代-3-(3-(4，4，4-三氟丁氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-1_烯基)-3，4-ニ氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E48); 6- ((E) -3- (3- ((E) - 丁 -2-烯基氧基)氮雜環(huán)丁燒_1-基)-3-氧代丙-1-烯基)_3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E49); 6- ((E) -3- (3- ((Z) - 丁 -2-烯基氧基)氮雜環(huán)丁燒_1-基)-3-氧代丙-1-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E50); 6- ((E) -3- (3- ((E) -2-甲基丁 -2-烯基氧基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)-3-氧代丙-1-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E51); (E)-6-(3-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E52); (E)-6-(3-(3-((4-溴噻吩-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E53); (E)-6-(3-(3-((4-氯噻吩-2-基)甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E54); 6- ((E) -3-氧代-3- (3- ((Z) -I-(丙氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)丙_1-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E55); 6- ((E) -3-氧代-3- (3- ((Z) -I- (2，2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E56); 6- ((E) -3- (3- ((Z) -I-(乙氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E57); (E) -6- (3- (3-(苯并呋喃-3-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E58); (E) -6- (3- (3-(苯并呋喃-2-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E59); (E)-6-(3-(3-(苯并呋喃-7-基氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E60); (E)-6-(3-(3-(苯并[b]噻吩-3-基氧基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E61); (E)-6-(3-氧代-3-(3-(噻吩-2-硫基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-I-烯基)_3，4-二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E62); (E) -6- (3- (3- 丁氧基氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-Γ -甲基-IH-螺[[1,8] 二氮雜萘 _3，4'-哌啶]-2 (4H)-酮(E63); I'-甲基-6-((E)-3-氧代-3-(3-((Ε)-1-(芐氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-I-烯基)-IH-螺[[1，8] 二氮雜萘-3，4'-哌啶]-2 (4H)-酮(E64); I'-甲基-6-((E)-3-氧代-3-(3-((Ε)-1-(丙氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-I-烯基)-IH-螺[[1，8] 二氮雜萘-3，4'-哌啶]-2 (4H)-酮(E65); (E)-Γ -甲基-6-(3-氧代-3-(3-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)丙-I-烯-I-基)-IH-螺[[1,8] 二氮雜萘 _3，4'-哌啶]-2(4H)_ 酮(E66); (E) -6- (3- (3- (3-甲基苯并呋喃-2-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E67);(E)-r -甲基-6-(3-(3-(3-甲基苯并呋喃-2-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-IH-螺[[1,8] 二氮雜萘 _3，4'-哌啶]-2 (4H)-酮(E68); (E)-6-(3-(3-(苯并呋喃-2-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯-I-基)-I'-甲基-IH-螺[[1，8] 二氮雜萘-3，4'-哌啶]_2(4H)_ 酮(E69); 6- ((E) -3-氧代-3- (3- ((E)-I-(丙氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)丙-I-烯基)_3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E70);或 6-((E) -3-氧代-3- (3- ((Z) -I-(丙氧基亞氨基)乙基)氮雜環(huán)丁燒-I-基)丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E71); 或其可藥用鹽或溶劑化物。
12.權利要求11所定義的式(I)化合物，該化合物是 (E) -6- (3- (3-(苯并呋喃-2-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)-3，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E59);或 (E) -6- (3- (3- (3-甲基苯并呋喃-2-基)氮雜環(huán)丁烷-I-基)-3-氧代丙-I-烯基)_3，4- 二氫-I, 8- 二氮雜萘-2 (IH)-酮(E67); 或其可藥用鹽或溶劑化物。
13.包含權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
14.用于治療的權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物。
15.治療微生物感染的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物。
16.用于治療微生物感染的如權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物。
17.權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物在制備用于治療微生物感染的藥物中的應用。
18.用于治療微生物感染的包含權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物的藥物組合物。
19.如權利要求15至18中任意一項所定義的方法、化合物、組合物或應用，其中所述微生物感染是由微生物病原體諸如金黃色葡萄球菌，包括多重耐藥菌株諸如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素敏感性減低金黃色葡萄(VISA)和萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)菌株、鮑氏不動桿菌、炭疽芽孢桿菌、肺炎衣原體、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、幽門螺桿菌、肺炎桿菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、中間葡萄球菌、多殺巴斯德氏菌、支氣管敗血性包特氏菌、溶血性曼氏桿菌和胸膜肺炎放線桿菌，以及細菌諸如結核分枝桿菌或其它生物體諸如惡性瘧原蟲引起的人或動物感染。
20.如權利要求19所定義的方法、化合物、組合物或應用，其中所述微生物感染是由金黃色葡萄球菌，包括多重耐藥菌株諸如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素敏感性減低金黃色葡萄(VISA)和萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)菌株引起的人或動物感染。
21.制備權利要求I至12中任意一項所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括 (a)將式(II)化合物:
全文摘要
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)丙烯酰胺化合物、所述化合物的制備以及其中所用的中間體、所述化合物作為抗菌藥的應用以及包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D471/20GK102656158SQ201080051981
公開日2012年9月5日 申請日期2010年11月17日 優(yōu)先權日2009年11月18日
發(fā)明者A·德尼, M·奧克索比, S·埃斯凱奇, V·蓋魯斯 申請人:Fab藥物股份公司