專利名稱：制備達比加群酯的方法
制備達比加群酯的方法
背景技術(shù)：
從國際專利申請WO 98/37075中已知，取代的(4_苯并咪唑_2_基甲基氨基)-苯甲脒(尤其是達比加群酯(dabigatran etexilate) (CAS 593282-20-3))為具有抑制凝血酶和延長凝血酶時間的活性的活性物質(zhì)?；瘜W(xué)式I的化合物的主要適應(yīng)癥為術(shù)后預(yù)防深部靜脈血栓形成以及預(yù)防中風(fēng)(預(yù)防由心房纖維顫動引起的中風(fēng)，簡稱SPAF)。WO 98/37075提出通過相應(yīng)的取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)_苯甲腈與氨反應(yīng)制得該取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。此方法從制造業(yè)的觀點而言極其麻煩且造成大量酸需要處置(還參見WO 2007/071743、WO 2007/071742)。下文描述了一種制備達比加群酯及其類似化合物的改良方法。通過改用新的起始原料，使用相轉(zhuǎn)移催化劑而不使用偶合劑來形成苯并咪唑，明顯更有效地合成了達比加群酯。在這些中間體的偶合中的高度選擇性(步驟2)明顯有助于節(jié)省該新的合成路線的成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種制備式7化合物的方法
權(quán)利要求
1.一種制備式7化合物的方法，
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述式6化合物由式4化合物與選自鹵代乙酸酐5b-l、鹵代乙酸5b-2、鹵代原乙酸酯5b-3、或鹵代乙酰氯5b-4的式5化合物反應(yīng)制得，
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中所述式3化合物由式I化合物與式2化合物反應(yīng)制得，
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中所述基團R1、R2和R3各自相互獨立地表示甲基、 乙基、丙基、丁基或己基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述基團R1=己基；R2=甲基，R3=乙基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中所述式5化合物選自氯代乙酸酐5b-l’、氯代乙酸5b-2’、氯代原乙酸酯5b-3’或氯代乙酰氯5b-4’。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中所述式5化合物選自氯代乙酸酐5b-l’或氯代原乙酸酯5b-3’。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中該中間體6與式3化合物的反應(yīng)在由水和不能與其混溶的有機溶劑所組成的兩相溶劑體系中進行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該中間體6與式3化合物的反應(yīng)在由水和一種或多種選自甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸丁酯、環(huán)己烷和乙酸乙酯的溶劑所組成的兩相溶劑體系中進行。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述化合物7與甲磺酸9反應(yīng)形成式8化合物
11.化合物7，其由權(quán)利要求1-9中任一項的方法制得。
12.化合物8，其由權(quán)利要求10的方法制得。
13.式3化合物
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1=正己基。
15.式6化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求15的混合物，其中R2=甲基，R3=乙基且Hal=氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備達比加群酯以及式(7)的類似化合物的改良方法。
文檔編號C07D401/12GK102612517SQ201080052215
公開日2012年7月25日 申請日期2010年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者F.格納德, H.海特格, H.穆勒-波迪克, I.赫德謝莫, R.達赫, S.施密特, S.梅內(nèi)克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司