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      雙酰化glp-1衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):3505506閱讀:256來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:雙?;痝lp-1衍生物的制作方法
      雙?;疓LP-1衍生物 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽I (Glucagon-Like Peptide, GLP-1)衍生物及其藥學(xué)用途,即涉及在位置26和37?;碾p?;疓LP-I衍生物及其藥學(xué)用途。序列表的結(jié)合引用序列表,名稱為"SEQUENCE LISTING",有584字節(jié),于2010年11月17日創(chuàng)建并通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
      背景技術(shù)
      Journal of Medicinal Chemistry (2000),第 43 卷,第 9 期,第 1664-669 頁(yè)公開了在K26’34上雙?;腉LP-I (7-37)衍生物——參見表I。WO 98/08871公開了多種GLP-1衍生物,包含在K26,34上雙?;哪承┭苌?,參見實(shí)施例3、7、17、24、32、33和36。利拉魯肽(Iiraglutide),ー種于2009年上市的由NovoNordisk Α/S生產(chǎn)的每日給藥一次的單?;疓LP-I衍生物,也公開于WO 98/08871 (實(shí)施例37)。WO 99/43706公開了多種單?;碗p?;腉LP-1衍生物,包括某些K26,37衍生物(參見第148-178頁(yè))。WO 2005/027978公開了多種GLP-1衍生物,包括在ー個(gè)且同一個(gè)殘基K37上雙?;膸追N衍生物,參見實(shí)施例8和9。WO 2009/030738公開了多種GLP-1衍生物,包括在K31,Dap34上雙?;囊环N衍生物,參見實(shí)施例37。
      Journal of Controlled Release (2010),第 144 卷,第 10-16 頁(yè)涉及酸化exendin-4 類似物并具體公開了一種雙酸化 exendin-4 (K12,27- ニ LUA-Exendin_4) (LUA 是月桂酸,C12)。WO 06/097537公開了多種GLP-1衍生物,包括塞馬魯肽(semaglutide)(實(shí)施例4),是ー種由Novo Nordisk Α/S開發(fā)的姆周給藥一次的單?;疓LP-I衍生物。Angewandte Chemie International Edition 2008,第 47 卷,第 3196-3201 頁(yè)報(bào)道了ー類4-(對(duì)碘苯基)丁酸衍生物的發(fā)現(xiàn)和表征,據(jù)稱其表現(xiàn)出同時(shí)與小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)的穩(wěn)定的非共價(jià)結(jié)合相互作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及GLP-I肽衍生物。所述衍生物在位置26的天然賴氨酸、以及在位置37取代了天然甘氨酸的賴氨酸上被?;?cè)鏈?zhǔn)前椎鞍捉Y(jié)合部分。它們包含延長(zhǎng)部分,優(yōu)選選自脂肪ニ酸,以及具有遠(yuǎn)端苯基、苯氧基或噻吩基的脂肪酸,所有都任選被取代。脂肪酸或脂肪ニ酸的羧基被?;?任選通過(guò)接頭)GLP-I肽的賴氨酸殘基,優(yōu)選在其ε -氨基處被?;EcGLP-I (7-37)相比,GLP-I肽可以是具有總數(shù)為至多10個(gè)氨基酸差異的GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)類似物,例如ー個(gè)或多個(gè)添加、一個(gè)或多個(gè)缺失和/或ー個(gè)或多個(gè)取代。更具體地講,本發(fā)明涉及GLP-I類似物的衍生物,與GLP-I (7-37)相比,所述類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K殘基,在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基,和最大10個(gè)氨基酸修飾,其中第一 K殘基稱為K37,第二K殘基稱為K26 ;所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分,其中姆個(gè)白蛋白結(jié)合部分包含選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長(zhǎng)部分Chem. I :HOOC-(CH2)x-CO-*Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0_*Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2) Z_C0_*Chem. 4 :HOOC-C4SH2- (CH2) w_⑶-,其中X是范圍在6-18的整數(shù),y是范圍在3_17的整數(shù),z是范圍在1_5的整數(shù),R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán),w是范圍在6-18的整數(shù);前提條件是當(dāng)延長(zhǎng)部分是Chem. I時(shí),所述白蛋白結(jié)合部分還包含下式Chem. 5的接頭Chem. 5
      權(quán)利要求
      1.一種GLP-I類似物的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯, 與GLP-I (7-37)相比,所述類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K殘基,在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基,和最大10個(gè)氨基酸修飾,其中第一 K殘基稱為K37,第二 K殘基稱為K26, 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分,其中 所述白蛋白結(jié)合部分包含選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長(zhǎng)部分 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數(shù),y是范圍在3-17的整數(shù),z是范圍在1-5的整數(shù),R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán),w是范圍在6-18的整數(shù); 前提條件是當(dāng)延長(zhǎng)部分是Chem. I時(shí),所述白蛋白結(jié)合部分還包含下式Chem. 5的接頭 Chem. 5 〇H rr n ii *-N\z^O 八^ 其中k是范圍在1-5的整數(shù),n是范圍在1-5的整數(shù)。
      2.權(quán)利要求I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯, 其中與GLP-I (7-37)相比,所述GLP-I類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基,在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基,和最大10個(gè)氨基酸修飾,其中第一 K殘基稱為K37,第二 K殘基稱為K26, 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分,其中 所述白蛋白結(jié)合部分包含選自Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長(zhǎng)部分 Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-* 其中I是范圍在3-17的整數(shù),z是范圍在1-5的整數(shù),R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán),w是范圍在6-18的整數(shù)。
      3.權(quán)利要求I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯, 其中與GLP-I (7-37)相比,所述GLP-I類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基,在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基,和最大10個(gè)氨基酸修飾,其中第一 K殘基稱為K37,第二 K殘基稱為K26, 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分,其中 所述白蛋白結(jié)合部分包含 i)下式Chem. I的延長(zhǎng)部分 Chem. I H00C- (CH2) X-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數(shù);和ii)下式Chem. 5的接頭
      4.權(quán)利要求I的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯, 其中與GLP-I (7-37)相比,所述GLP-I類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基,在對(duì)應(yīng)于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基,和最大10個(gè)氨基酸修飾,其中第一 K殘基稱為K37,第二 K殘基稱為K26 ; 所述衍生物包含通過(guò)接頭分別連接到K26和K37的兩個(gè)延長(zhǎng)部分,其中 所述延長(zhǎng)部分選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數(shù),y是范圍在3-17的整數(shù),z是范圍在1-5的整數(shù),R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán),w是范圍在6-18的整數(shù);和所述接頭包含Chem. 5
      5.選自以下的GLP-I 衍生物Chem. 20,Chem. 21,Chem. 22,Chem. 23,Chem. 24,Chem. 25,Chem. 26,Chem. 27,Chem. 28,Chem. 29,Chem. 30,Chem. 31,Chem. 32,Chem. 33,Chem. 34,Chem. 35,Chem. 36,Chem. 37,Chem. 38,Chem. 39,Chem. 40,Chem. 41,Chem. 42,Chem. 43,Chem. 44,Chem. 45,Chem. 46,Chem. 47,Chem. 48,Chem. 49,Chem. 50,Chem. 51,Chem. 52,Chem. 53,Chem. 54,Chem. 55,Chem. 56,Chem. 57,Chem. 58,Chem. 59,Chem. 60,Chem. 61,Chem. 62,Chem. 63,Chem. 64,Chem. 65,Chem. 66,Chem. 67,和 Chem. 68 ;或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
      6.—種GLP-I衍生物,其因其名稱而辨別并選自本文實(shí)施例1-49化合物的名稱列表的每一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
      7.權(quán)利要求6的衍生物,其是權(quán)利要求5的衍生物。
      8.一種呈GLP-I類似物形式的中間產(chǎn)物,其與GLP-I (7-37) (SEQ ID NO :1)相比包含以下修飾(i) (8Aib,31H,34Q,37K) ; (ii) (des7_8,34R,37K,38E) ; (iii) (des7_8,34R,37K);(iv)(8Aib,9G,34R,37K) ; (v) (8Aib,23R,34R,37K) ; (vi) (31H,34Q,37K) ; (vii)(9Q,34R,.37K) ;(iix)(30E,34R,37K) ;(ix)(34R,37K,38G) ;(x) (34R,36G,37K);或(xi)(34R,37K,.38E);或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
      9.權(quán)利要求8的中間產(chǎn)物,其中所述類似物選自以下GLP-I(7-37) (SEQ ID NO 1)類似物(i-a) (8Aib,31H,34Q,37K) ; (ii_a)(des7_8,34R,37K, 38E) ; (iii-a)(des7_8,34R,37K) ; (iv-a)(8Aib,9G,34R,37K) ; (v-a) (8Aib,23R,34R,37K) ; (vi-a) (31H,34Q,37K);(vii-a)(9Q,34R,37K) ; (iix-a)(30E,34R,37K) ; (ix-a)(34R,37K,38G) ; (x-a)(34R,36G,37K) ; (xi-a)(34R,37K,38E) ; (xii-a)(7Imp,34R,37K) ; (xiii-a)(8Aib,34R,37K);和(xiv-a) (34R,37K);或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。
      10.一種中間產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯,其包含選自Chem. 2c,Chem. 3b和Chem. 4b的延長(zhǎng)部分Chem. 2c =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0-PG Chem. 3b =R1-C6H4- (CH2)z-CO-PGChem. 4b =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG 其中I是范圍在3-17的整數(shù),z是范圍在1-5的整數(shù),R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán),w是范圍在6-18的整數(shù), 和*-C0-PG是活性酯; 其中,任選,所述延長(zhǎng)部分的遠(yuǎn)端*_C00H基團(tuán),如果有的話,經(jīng)官能化為非反應(yīng)性酯。
      11.權(quán)利要求10的中間產(chǎn)物,其選自以下Chem. 69,Chem. 70,Chem. 71,Chem. 72,Chem. 73,Chem. 74,Chem. 75,Chem. 76,Chem. 77,Chem. 78,Chem. 79,Chem. 80,Chem. 81,Chem. 82 和 Chem. 83 ;其中,任選 Chem. 69-Chem. 83 中任一種的延長(zhǎng)部分的遠(yuǎn)端*-C00H基團(tuán),如果有的話,也被保護(hù)。
      12.用作藥物的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物。
      13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物,其用于治療和/或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病,例如進(jìn)食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發(fā)癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征;和/或用于改善脂質(zhì)參數(shù),改善P細(xì)胞功能,和/或用于延遲或預(yù)防糖尿病進(jìn)程。
      14.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物在制備用于以下目的的藥物中的用途治療和/或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病,例如進(jìn)食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發(fā)癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征;和/或用于改善脂質(zhì)參數(shù),改善P細(xì)胞功能,和/或用于延遲或預(yù)防糖尿病進(jìn)程。
      15.一種方法,所述方法用于治療或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病,例如進(jìn)食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發(fā)癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征;和/或用于改善脂質(zhì)參數(shù),改善3細(xì)胞功能,和/或用于延遲或預(yù)防糖尿病進(jìn)程;即通過(guò)給予藥物活性量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及GLP-1類似物的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯,與GLP-1(7-37)相比,所述類似物包含在對(duì)應(yīng)于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO1)的位置37的位置上的第一K殘基,在對(duì)應(yīng)于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K殘基,和最大10個(gè)氨基酸修飾,其中第一K殘基稱為K37,第二K殘基稱為K26,所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個(gè)白蛋白結(jié)合部分,其中所述白蛋白結(jié)合部分包含選自以下的延長(zhǎng)部分Chem.1HOOC-(CH2)x-CO-*、Chem.2HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*、Chem.3R1-C6H4-(CH2)z-CO-*、Chem.4HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*,其中x是范圍在6-18的整數(shù),y是范圍在3-17的整數(shù),z是范圍在1-5的整數(shù),R1是摩爾質(zhì)量不高于150Da的基團(tuán),w是范圍在6-18的整數(shù);前提條件是當(dāng)延長(zhǎng)部分是Chem.1時(shí),所述白蛋白結(jié)合部分還包含下式Chem.5的接頭*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*,其中k是范圍在1-5的整數(shù),n是范圍在1-5的整數(shù)。本發(fā)明也涉及其藥學(xué)用途,例如用于治療和/或預(yù)防所有形式的糖尿病和相關(guān)疾病,以及涉及相應(yīng)的新肽和側(cè)鏈中間體。所述衍生物適用于口服給藥。
      文檔編號(hào)C07K14/605GK102686607SQ201080057056
      公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日
      發(fā)明者J.T.科德拉, J.劉, J.施佩茨勒, L.林德羅特, P.W.加里貝, P.紹爾貝格 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司
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