專利名稱：用作抗真菌劑的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物的制作方法
用作抗真菌劑的仲8-羥基喹啉-I-羧酰胺衍生物本發(fā)明提供用作抗真菌劑的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽。具體地，針對紅色毛癖菌(Tricophyton Rubrum)、須癖毛癖菌(TricophytonMentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)和短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)測試這些化合物。這些化合物對念珠菌屬(Candida)物種諸如白念珠菌(CandidaAlbicans)和光滑念珠菌(Candida Glabrata)是有效的。
背景技術(shù)：
致病性真菌可分為兩類能夠在正常受試者內(nèi)引起疾病的真菌和只能夠在嚴(yán)重患病的宿主內(nèi)產(chǎn)生疾病的侵襲性較弱的真菌。在過去的二十年，侵襲性機會性真菌感 染的發(fā)生率和伴隨的發(fā)病率與死亡率有明顯增加。這主要是因為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的較大進(jìn)展增加了危重患者諸如重癥加強護理病房(I⑶)中帶有血管內(nèi)導(dǎo)管和導(dǎo)尿管、總的腸胃外營養(yǎng)和血液透析或連接于供氧系統(tǒng)的那些患者的存活。念珠菌屬物種通常導(dǎo)致ICU中患者的醫(yī)院血流感染。英國念珠菌菌血癥的住院發(fā)生率是每100，000床位天數(shù)約3例，且所有病例的40%至52%發(fā)生在I⑶(Schelenz S.，J. Antimicrob. Chemother. 2008 ;61, Suppl 1,31-34)。這一類型的霉菌病經(jīng)常伴隨著相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率。歸因死亡率是約38%，但是可在5%與71%之間變化。在近年間，在準(zhǔn)許進(jìn)入ICU的患者中侵襲性肺部曲霉病的發(fā)生率上升。該疾病發(fā)生率從0. 3%至5. 8%變化,且總死亡率超過 80% (Trof R.J.等，Intensive Care Med. ,2007 ；33,1694-1703) 嚴(yán)重患病的患者在ICU停留期間處于發(fā)展免疫調(diào)節(jié)的擾亂的風(fēng)險中，這使得他們更易遭受真菌感染。已經(jīng)描述了風(fēng)險因素諸如慢性阻塞性肺病、長期使用類固醇、晚期肝病、長期腎替代療法、接近溺死和糖尿病。免疫妥協(xié)患者的數(shù)目也有顯著增加，尤其是在實體器官和骨髓移植、自身免疫綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。約40%的骨髓移植人群發(fā)展侵襲性真菌感染(Khan S. A.，Wingard J. R.，Natl.Cancer Inst. Monogr. 2001 ;29, 31-36)。念珠菌屬和曲霉屬(Aspergillus)物種是在血液惡性腫瘤和骨髓移植患者造成醫(yī)院淺表性和侵襲性霉菌病的最常見病原體。在這些患者中，全身性念珠菌病帶來的死亡率非常高(50-90% )。有關(guān)實體器官移植，在肺移植患者中感染性并發(fā)癥更常見。除了免疫抑制治療方案以外，增加的易感性主要是因為經(jīng)常暴露于外部環(huán)境。平行于免疫抑制治療強度，侵襲性真菌感染可能在手術(shù)操作后的前幾天發(fā)生，其頻率在前兩個月最高并在6個月后降低，但還可在移植后數(shù)年發(fā)生(Hamacher J.等，Eur. Respir. J.，1999 ；13,180-186)。侵襲性真菌感染在其他類型的實體器官移植諸如腎和肝臟移植中也是頻繁的，報道其發(fā)生率為 5%至 50% (Dictar M. 0.等，Med Mycol.，2000 ;38Suppl. I，251-258)。霉菌病是AIDS患者發(fā)病的主要原因之一，且這些感染的發(fā)生率和嚴(yán)重度隨著疾病發(fā)展和隨之發(fā)生的T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的損傷而增加。不同霉菌病的發(fā)生率與居住地中存在的地方性機會性真菌緊密相關(guān)。一般來說，影響AIDS患者的最常見霉菌病是組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(Sarosi G.A.，Davies S. F.，West J. Med.，1996 ; 164，335-340)。念珠菌的粘膜感染也是極其常見的。在正?；颊咧校羞@些霉菌病通常是自身限制性的，但在免疫抑制患者中變得高度侵襲性，導(dǎo)致漸進(jìn)性和普遍的傳播。而且，生物體對現(xiàn)有療法的耐藥性導(dǎo)致的霉菌病增加在近年變得明顯。這一現(xiàn)象對于由白念珠菌導(dǎo)致的真菌感染和氟康唑與其他唑類尤其明顯(Bastert J.等，Int.J. Antimicrob. Agents, 2001 ; 17,81-91)。由于其活性譜有限和其使用帶來的嚴(yán)重副作用，現(xiàn)在可獲得的抗真菌藥物不是完全令人滿意的。例如，多烯藥物兩性霉素B是對至少曲霉屬、接合菌(Zygomycete)和其他霉菌有效的，且由于其毒性，用于治療侵襲性霉菌病的批準(zhǔn)劑量是每天3_5mg/kg。在患有侵襲性曲霉病的聞度免疫妥協(xié)患者中，以每天3mg/kg施用脂質(zhì)體包封的兩性霉素B在50 %的患者中得到了有利的響應(yīng)和提供72%的12周存活率(Cornely O. A.等，Clin. Infect. Dis.， 2007 ;44，1289-1297)。該藥物在14-16%的患者引起腎毒性和低鉀血。當(dāng)以每天10mg/kg施用時，兩性霉素B不提供任何另外的益處并導(dǎo)致更高比例的腎毒性(31% )。在二十世紀(jì)70年代的后半期引入的唑類是麥角固醇合成的阻斷劑。屬于這一家族的藥物的使用被它們窄的活性譜限制。例如，伏立康唑?qū)τ谥委熐忠u性曲霉病比兩性霉素 B 更有效,但對接合菌無活性(Johnson L. B. , Kauffman C. A. , Clin. Infect. Dis. , 2003,36,630-637)。唑類的采用也被引起許多副作用而限制。唑類與哺乳動物p450酶相互作用，導(dǎo)致干擾其他藥物的代謝，另外，一些唑類諸如酮康唑能夠阻斷心臟鉀通道Kvl. 5，導(dǎo)致Q-T 延長和‘尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速’ (Dumaine R. , Roy M. L. , Brown A. M. , J. Pharmacol.Exp. Ther, 1998 ;286，727-735)。烯丙胺類諸如特比萘芬結(jié)合于角鯊烯環(huán)氧酶并抑制它，導(dǎo)致麥角固醇合成的阻斷。這些藥物對皮膚癬菌(Dermatophytes)非常強效，但其對念珠菌屬物種的活性非常差。在一些病例中，烯丙胺類治療伴有嚴(yán)重的皮膚副反應(yīng)。最近的多國病例-對照研究(euroSCAR) (Sidoroff A.等，Br. J. Dermatol.，2007 ；15,989-996)揭示，特比萘芬全身性治療強烈地伴有急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)的發(fā)展。這一疾病的特征是迅速出現(xiàn)許多無菌性非毛囊性膿皰，通常伴隨白細(xì)胞增多和發(fā)熱。AGEP通常歸因于以特定藥物治療患者，并表現(xiàn)為與改變的T細(xì)胞活性相關(guān)。特比萘芬治療還可能引起皮肌炎，這是一種嚴(yán)重的自身免疫性結(jié)締組織疾病，特征為紅斑、肌無力和間質(zhì)性肺纖維化(Magro C.M.等，J. Cutan. Pathol.，2008 ;35，74-81)。另外，如同多種抗真菌藥物，特比萘芬可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷(Perveze Z.等，Liver Transpl. , 2007 ; 13,162-164)。灰黃霉素是在1960年代引入的一種苯并呋喃，用于治療皮膚癬菌感染。該化合物通過干擾微管產(chǎn)生來引起其抑制真菌活性?；尹S霉素在治療甲癬方面展示有限的活性，并經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用諸如惡心、腹瀉、頭痛、意識障礙和疲乏(Korting H. C.等，Antimicrob. Agents Chemother. , 1993 ;37, 2064-2068),可導(dǎo)致治療停止。兩種N-羥基吡啶酮即環(huán)吡酮胺和羥甲辛吡酮，表現(xiàn)為主要通過螯合多價陽離子來作用，導(dǎo)致金屬依賴性酶的抑制。采用它們來針對不同的真菌感染，但其使用限于局部治療。棘球白素(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)是半合成的脂-肽類，是最近引入的抗霉菌藥。它們通過非競爭性地抑制維持細(xì)胞壁必需的酶β_(1-3)-D葡聚糖合酶來作用，主要用于靜脈內(nèi)治療侵襲性念珠菌病和曲霉病。它們對酵母是殺真菌的但對絲狀真菌僅是抑制真菌的；另外，它們對雙相真菌諸如芽生菌屬(Blastomyces)和組織胞漿菌屬(Histoplasma)相當(dāng)無效。棘球白素通常是良好耐受的，但動物生殖研究顯示對胎兒的副作用。為此，F(xiàn)DA將棘球白素列為懷孕風(fēng)險C類(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI. pdf ；http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI. pdf)。W098/11073(US6310211)公開作為抗病毒劑的8_羥基_7_取代的喹啉。US2003/0055071公開具有HIV整合酶抑制活性的通用類別的化合物。事實上，這
一參考文獻(xiàn)中公開的大多數(shù)具體化合物帶有萘啶基殘基。
EP1375486公開具有HIV整合酶抑制活性的含氮雜芳基化合物。N-芐基_8_羥基喹啉-7-羧酰胺。W02008/14602公開了有效作為CLK-I抑制劑的喹啉衍生物。EP1669348公開以非常寬的式定義的抗真菌劑，包括某些仲酰胺。從以上描述明顯的是，在近幾年對有效抗真菌藥物的臨床需求已經(jīng)顯著增加。遺憾地是，由于其窄的作用范圍、藥代動力學(xué)特性和嚴(yán)重的副作用，實際上可獲得的藥物不令人滿意。發(fā)明描述本發(fā)明具體地提供被賦予強效抗真菌活性的通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.作為抗真菌劑的用途的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中A是-(CH2)ni-X115
3.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中m是0至I的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1是 -芳基，任選地被一個或兩個R4取代、 -雜環(huán)，任選地被一個或兩個R5取代、或 -C3-C8環(huán)烴基，任選地被一個或兩個R8取代。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4是 -Cl、 -Br、 _cf3、 -W-Rltl、或 -(CH2)ffl-NR14R150
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是氧。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中Rltl是-H、或-C1-C6 燒基。
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R14和R15彼此獨立地是-C1-C6烷基、或 與它們所連接的氮原子一起形成包含選自由氮、氧和硫組成的組的一至三個雜原子的任選地取代的5元至8元的雜單環(huán)。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中芳基是苯基。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中 A 是-(CH2) ,,-X1 其中X1是 -芳基，任選地被一個、兩個或三個R4取代、 -雜環(huán)，任選地被一個或兩個R5取代、或 -C3-C8環(huán)烴基，任選地被一個或兩個R8取代 其中R4是 -Cl、 -Br、 _cf3、 -W-Rltl、或 -(CH2)ffl-NR14R15 其中R5是-C1-C6燒基 其中Rio是-H、或-C1-C6 烷基 其中R14和R15是-C1-C6烷基， 其中W是氧 其中m是0至I的整數(shù)。
11.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中雜環(huán)是2，3_二氫苯并[b][l，4]二噁烯、吡啶、噻吩、三唑、噻唑、異噁唑、苯并噻唑、批嗪、咪唑或呋喃。
12.如權(quán)利要求I所述的化合物，選自由以下組成的組8-羥基-N-(噻吩-2-基甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(環(huán)己基甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-芐基-喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-氯芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-甲氧基苯基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-(三氟甲基)芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-苯基-喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (2-羥基芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(呋喃-2-基甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-甲氧基芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-溴芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(l，I- 二氧代四氫噻吩-3-基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4- ( 二甲氨基)芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-嗎啉代苯基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(4-(1H-1，2，4-三唑-I-基)苯基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁烯-6-基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- (4-嗎啉代芐基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- ((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- ((4-甲基噻唑-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(異噁唑-3-基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- ((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-((I-甲基-IH-咪唑-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N- ((4-苯基噻唑-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-7-羧酰胺。
13.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，用于治療和/或預(yù)防真菌感染。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物,其中所述真菌感染是源于紅色毛癬菌(TricophytonRubrum)、須癖毛癖菌(Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)、短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)、或念珠菌屬(Candida),諸如白念珠菌(CandidaAlbicans)或光滑念珠菌(Candida Glabrata)。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述真菌感染是源于皮膚癬菌和/或霉菌，優(yōu)選地源于紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、黑曲霉和/或短帚霉。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述真菌感染不是源于酵母，優(yōu)選地不是源于念珠菌屬。
17.如權(quán)利要求14至16中任一項所述的化合物，其中所述治療和/或預(yù)防的接受者是哺乳動物。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述治療和/或預(yù)防的接受者是人類。
全文摘要
本發(fā)明提供具有通式(I)的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物可用作抗真菌劑。具體地，針對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、黑曲霉和短帚霉測試這些化合物。這些化合物對念珠菌屬物種諸如白念珠菌和光滑念珠菌是有效的。
文檔編號C07D407/12GK102712597SQ201080059739
公開日2012年10月3日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者F·馬蘭德, M·勒戈拉, 斯特凡尼婭·加利亞爾迪, 西蒙·德爾索爾多 申請人:波利化學(xué)公司