專利名稱：腦功能改善用組合物和改善腦功能的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善腦功能的組合物和改善腦功能的方法。
背景技術(shù)：
腦功能低下導(dǎo)致的癥狀和疾病包括抑郁癥、統(tǒng)合失調(diào)癥、譫妄、老年癡呆癥(腦血管性老年癡呆癥、阿爾茨海默病等)等。隨著現(xiàn)代社會(huì)的高齡化，老年癡呆癥患者増加逐漸成為較大的社會(huì)問題。老年癡呆癥的癥狀因人而異，但共通可見的癥狀可以列舉出記憶障礙、定向障礙、判斷力·思考力低下等。老年癡呆癥中，患者人數(shù)較多的是腦血管性老年癡呆癥和阿爾茨海默病。例如，腦血管性老年癡呆癥因?yàn)槟X血流障礙致使大腦皮質(zhì)、海馬的神經(jīng)細(xì)胞受損而出現(xiàn)認(rèn)知·記憶障礙。因此，在治療可能發(fā)生腦血管障礙的高血壓、糖尿病、高膽留醇血癥等基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)上，應(yīng)用改善腦血流的藥物、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的藥物。另一方面，阿爾茨海默病成因尚不清楚，但已經(jīng)確認(rèn)其患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)こ酰膽堿水平低下， 因此認(rèn)為膽堿能神經(jīng)的功能低下是其原因之一(例如，參照Science, 217，408-414(1982))。因此，阿爾茨海默病中，以提高こ酰膽堿的濃度、防止膽堿能神經(jīng)的功能低下為目標(biāo)的治療方法已成為主流?，F(xiàn)在，作為阿爾茨海默病的治療藥，例如鹽酸多奈哌齊等こ酰膽堿酯酶抑制劑已在銷售。但是，鹽酸多奈哌齊等こ酰膽堿酯酶抑制劑由于具有肝臟毒性、較強(qiáng)副作用，因此不能長期服用，此外還存在價(jià)格昂貴的問題。此外，就肽而言，作為顯示健忘改善效果的報(bào)告，例如已經(jīng)報(bào)道了通過側(cè)腦室內(nèi)給予或經(jīng)ロ給予300mg/kg的XPLPR(X為L、I、M、F、W)(序列號(hào)17)，對(duì)東莨菪堿誘發(fā)健忘顯示出改善效果，其機(jī)理之ー為腦內(nèi)C3a受體介導(dǎo)的こ酰膽堿的釋放(日本專利第3898389號(hào)公報(bào))。東莨菪堿作為毒蕈堿受體拮抗劑而引發(fā)膽堿能神經(jīng)的功能低下，發(fā)揮腦功能障礙誘發(fā)劑的作用，因此被用于開發(fā)阿爾茨海默病治療藥時(shí)的模型動(dòng)物的制作中。對(duì)于該東莨菪堿的作用所致的腦功能障礙的預(yù)防和/或改善作用，可以通過例如Y字迷宮試驗(yàn)、八方向迷宮試驗(yàn)、被動(dòng)回避試驗(yàn)等行為藥理試驗(yàn)實(shí)際驗(yàn)證效果。此外，通過使用正常動(dòng)物進(jìn)行同樣的行為藥理試驗(yàn)，可以實(shí)際驗(yàn)證腦功能的改善和/或強(qiáng)化效果。但是，所有的肽為了顯示作用均需要大量的經(jīng)ロ給予或腹腔內(nèi)給予、腦室內(nèi)給予等給予，作為能夠經(jīng)ロ攝取的物質(zhì)并不顯示充分的效果。此外，也不存在對(duì)本發(fā)明的肽和其類似物進(jìn)行評(píng)價(jià)的報(bào)告，其腦功能改善的相關(guān)作用尚不清楚。因此，隨著高齡化社會(huì)的加劇，更加需要預(yù)防腦功能低下引起的癥狀或疾病、進(jìn)而顯示改善效果的藥品、進(jìn)而應(yīng)用于食品中的優(yōu)異且安全的化合物的開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于改善腦功能、低用量且能夠經(jīng)ロ攝取的組合物。此外，本發(fā)明提供改善腦功能的方法。(I)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Υ (式中，X 不存在或者表Ile 或 Asn-Ile 中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不Val-Met)(序列號(hào)I 6)或其鹽為有效成分。(2)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào) I)或其鹽為有效成分。(3)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào) 2)或其鹽為有效成分。(4)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào) 3)或其鹽為有效成分。(5)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met (序列號(hào) 6)或其鹽為有效成分。 (6)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以X-Val-Val-Val-PiO-PiO-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)(序列號(hào)7 16)或其鹽為有效成分。(7)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Thr-Gln-Thr-PiO-Val-Val-Val-PiO-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào)7)或其鹽為有效成分。(8)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào) 8)或其鹽為有效成分。(9)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Leu-Thr-Gln-Thr-PiO-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào)9)或其鹽為有效成分。(10)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào)10)或其鹽為有效成分。(11)本發(fā)明為一種腦功能改善用組合物，以Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (序列號(hào)11)或其鹽為有效成分。(12)本發(fā)明為(I) (11)中任一項(xiàng)所述的組合物，為經(jīng)ロ攝取用的。(13)特別是，本發(fā)明為(I) (12)中任一項(xiàng)所述的組合物，所述腦功能的改善是預(yù)防健忘或增強(qiáng)記憶力。(14)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或其鹽的步驟。(15)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(16)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括特別是對(duì)非人動(dòng)物給予Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(17)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(18)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met 或其鹽的步驟。
(19)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括給予X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro>Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro>Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè),式中，Y不存在或者表示Val-M et)或其鹽的步驟。(20)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Thr-Gln-Thr-Pro-VaI-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(21)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(22)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Leu-Thr-Gln-Thr-Pr
o-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(23)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(24)本發(fā)明為ー種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Val-Val-Val-Pro-Pr
o-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。(25)本發(fā)明為(14) (24)中任一項(xiàng)所述的方法，所述給予為經(jīng)ロ給予。(26)特別地，本發(fā)明為(14) (25)中任一項(xiàng)所述的方法，所述改善腦功能是預(yù)防健忘或增強(qiáng)記憶力。


圖 I 是表不妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)的預(yù)防東莨菪堿誘發(fā)健忘的效果。將水(對(duì)照)、或?qū)|莨菪堿單獨(dú)、或?qū)IPPLTQTPVVVPPFLQPE O. 05nmol/kg體重或O. 5nmol/kg體重或I. 5nmol/kg體重或5nmol/kg體重或50nmol/kg體重或500nmol/kg體重與東直菪喊一起給予小鼠，分別通過實(shí)施例I所述的方法評(píng)價(jià)預(yù)防健忘的效果。圖I的縱軸表示自發(fā)性交替行為變化率。圖表從左起依次表示對(duì)照組、東莨菪堿對(duì)照組、NIPPLTQTPVVVPPFLQPEO. 05nmol/kg 體重、O. 5nmol/kg 體重、I. 5nmol/kg 體重、5nmol/kg 體重、50nmol/kg 體重、500nmol/kg體重給予組的自發(fā)性交替行為變化率。為了確認(rèn)是否誘發(fā)了健忘，通過學(xué)生t檢驗(yàn)，來進(jìn)行水給予對(duì)照組和單獨(dú)給予東莨菪堿的東莨菪堿對(duì)照組間的差異顯著性檢驗(yàn)。**表示與水給予對(duì)照組比較P〈0. 01。NIPPLTQTPVVVPPFLQPE給予組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過鄧尼特型多重比較檢驗(yàn)來進(jìn)行。##表示與東莨菪堿對(duì)照組比較P〈0. 01。圖 2 是表不妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)、Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met (NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM),11e-Pro-Pro-Leu-Thr-GIn-Thr-Pro-VaI-VaI-VaI-Prο-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-GIu(IPPLTQTPVVVPPFLQPE ) > Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro(NIPPLTQTPVVVPPFLQP)的預(yù)防東莨菪堿誘發(fā)健忘的效果。將水(對(duì)照)、或?qū)|莨菪堿單獨(dú)、或?qū)?NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 50nmol/kg 體重或 NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM50nmol/kg 體重或 IPPLTQTPVVVPPFLQPE 50nmol/kg 體重或 NIPPLTQTPVVVPPFLQP 50nmol/kg體重與東莨菪堿一起給予小鼠，分別通過實(shí)施例2所述的方法評(píng)價(jià)預(yù)防健忘效果。圖2的縱軸表示自發(fā)性交替行為變化率。為了確認(rèn)是否誘發(fā)了健忘，通過學(xué)生t檢驗(yàn)，來進(jìn)行水給予對(duì)照組和單獨(dú)給予東莨菪堿的東莨菪堿對(duì)照組間的差異顯著性檢驗(yàn)。**表示與水給予對(duì)照組比較P〈0. 01。各肽給予組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過鄧尼特型多重比較檢驗(yàn)來進(jìn)行。##表示與東莨菪堿對(duì)照組比較p〈0.01。圖 3 是表不妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE),Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met (PPLTQTPVVVPPFLQPE)的預(yù)防東莨菪堿誘發(fā)健忘的效果。將水(對(duì)照)、或?qū)|莨菪堿單獨(dú)、或?qū)IPPLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg體重或PPLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg與東莨菪堿一起給予小鼠，分別通過實(shí)施例3所述的方法評(píng)價(jià)預(yù)防健忘效果。圖3的縱軸表示自發(fā)性交替行為變化率。為了確認(rèn)是否誘發(fā)了健忘，通過學(xué)生t檢驗(yàn)，來進(jìn)行水給予對(duì)照組和單獨(dú)給予東莨菪堿的東莨菪堿對(duì)照組間的差異顯著性檢驗(yàn)。**表示與水給予對(duì)照組比較P〈0.01。各肽給予組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過鄧尼特型多重比較檢驗(yàn)來進(jìn)行。#表示與東莨菪堿對(duì)照組比較P〈0. 05。圖 4 表不妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-P·ro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)的增強(qiáng)記憶カ效果。將水(對(duì)照)或?qū)IPPLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg給予小鼠，分別通過實(shí)施例4所述的方法評(píng)價(jià)增強(qiáng)記憶力效果。圖4的縱軸表示探索時(shí)間的比例。對(duì)探索時(shí)間的比例，通過學(xué)生t檢驗(yàn)來進(jìn)行對(duì)照組和肽組之間的差異顯著性檢驗(yàn)。*表示與水給予對(duì)照組比較P〈0. 05。圖 5 是表不妝 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(TQTPVVVPPFLQPE)的預(yù)防東莨菪堿誘發(fā)健忘的效果。將水(對(duì)照)、或?qū)|莨菪堿單獨(dú)、或?qū)QTPVVVPPFLQPE 50nmol/kg體重與東莨菪堿一起給予小鼠，分別通過實(shí)施例5所述的方法評(píng)價(jià)預(yù)防健忘效果。圖5的縱軸表示自發(fā)性交替行為變化率。為了確認(rèn)是否誘發(fā)了健忘，通過學(xué)生t檢驗(yàn)，來進(jìn)行水給予對(duì)照組和單獨(dú)給予東莨菪堿的東莨菪堿對(duì)照組間的差異顯著性檢驗(yàn)。**表示與水給予對(duì)照組比較P < O. 01。通過學(xué)生t檢驗(yàn)來進(jìn)行TQTPVVVPPFLQPE給予組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)。#表示與東莨菪堿對(duì)照組比較P < O. 05。圖 6 是表不妝 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (PLTQTPVVVPPFLQPE)、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (LTQTPVVVPPFLQPE)、Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (PVVVPPFLQPE)、Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(VVVPPFLQPE)的預(yù)防東莨菪堿誘發(fā)健忘的效果。將水(對(duì)照)、或?qū)|莨菪堿單獨(dú)、或?qū)LTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg體重或 LTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg 體重或 PVVVPPFLQPE 500nmol/kg 體重或 VVVPPFLQPE500nmol/kg體重與東莨菪堿一起給予小鼠,分別通過實(shí)施例6所述的方法評(píng)價(jià)預(yù)防健忘效果。圖6的縱軸表示自發(fā)性交替行為變化率。為了確認(rèn)是否誘發(fā)了健忘，通過學(xué)生t檢驗(yàn)，來進(jìn)行水給予對(duì)照組和單獨(dú)給予東莨菪堿的東莨菪堿對(duì)照組間的差異顯著性檢驗(yàn)。**表示與水給予對(duì)照組比較P < O. 01。通過學(xué)生t檢驗(yàn)來進(jìn)行各肽給予組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)。#表示與東莨菪堿對(duì)照組比較P < O. 05、f表示與東莨菪堿對(duì)照組比較P< O. I。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的組合物以妝X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不 Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met )、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr_Gln_Thr_P:ro_Val_Val_Val_P:ro_P:ro_Phe_Leu_Gln_P:ro_Glu、或月太 Asn-I Ie-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pr
0-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr_pro~Val~Val~Val-pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Va
1-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ或肽 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GluΛ或肽 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 為有效成分。作為有效成分的肽 X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意ー個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met )、特別是妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro_Phe_Leu_Gln_Pro_Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pr
0-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GluλPro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或肽 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GlU、或妝 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Va
1-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GluλVal-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu既可以是通過有機(jī)化學(xué)合成的肽，此外也可以是來自天然物質(zhì)的肽。作為這些肽的有機(jī)化學(xué)的合成法，可以使用固相法(t-Boc法、Fmoc法)或液相法等一般的方法，例如，可以使用島津制作所制造的肽合成裝置(PSSM-8·)等肽自動(dòng)合成裝置進(jìn)行合成。關(guān)于肽合成的反應(yīng)條件等，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)常識(shí)任意地設(shè)定所選擇的合成方法、適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件等。通過化學(xué)方法合成的肽的純化方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在本說明書中，在言及妝X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Metλ 或肽 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或月太 Thr-Gln-、Thr-Pro~Val~Val~Val-P:ro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GluΛ或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu時(shí)，除了特別聲明時(shí)以及從上下文明確排除時(shí)以外，iiX-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pr
o-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意一個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)、特別是 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val~Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-G_Lu、或 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro- Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-MetλIle-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-pro~Val~Val~Val-pro-pro-phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Val-Val-Va_L-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu” 和“肽 X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表Tj^Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不Val-Met)、特別是妝Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr_Pro_Val_Val_Val_P:ro_P:ro_Phe_Leu_Gln_P:ro_Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-P:ro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu~Val—Met、或月太 11 e-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或肽 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu λ 或月太 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu”中也包括其鹽。這樣的的鹽中包括例如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽等能夠在生理?xiàng)l件下存在的鹽。此外，本發(fā)明的組合物中，除了作為本發(fā)明的組合物的有效成分的妝 X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pr
o-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表7j\ Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意一個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)、特別是妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu~Val—Met、或月太 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-P:ro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Val-Val-Val-Pro-Pr
o-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu以外，還可以含有其它肽和游離氨基酸或其鹽。另外，在與發(fā)明相關(guān)的內(nèi)容中，氨基酸的三字母表示和單字母表示以及肽的表示遵循本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般性規(guī)則。本發(fā)明的組合物或妝 X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不 Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr_Gln_Thr_P:ro_Val_Val_Val_P:ro_P:ro_Phe_Leu_Gln_P:ro_Glu、或月太 Asn-I I e-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽 Ile-Pr
o-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GluλThr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pr
0-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或妝 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Va
1-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的腦功能改善作用可以使用例如基于使用Y字型迷宮的阿爾茨海默病治療藥的評(píng)價(jià)體系的體系進(jìn)行確認(rèn)。具體而言，對(duì)大鼠或小鼠，單獨(dú)給予通過使用東莨菪堿這類毒蕈堿受體拮抗劑而引發(fā)膽堿能神經(jīng)的功能低下、引起腦功能障礙從而誘發(fā)健忘癥的藥劑，或?qū)⒈景l(fā)明的組合物或X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不Val-Met)或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met )、特別是Asn-IIe-Pro-Pro-Leu-Tnr-Gln-Tnr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ或 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Metλ 或 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GlU、或 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-P:ro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val■Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GIu、或 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 與上述那樣的藥劑同時(shí)給予、或在給予上述那樣的藥劑之前給予本發(fā)明的組合物或X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不Val-Met)或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-G In-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是Asn_Ile_Pro_Pro_Leu_Th:r_Gln_Th:r_P:ro_Val_Val_Val_P:ro_P:ro_Phe_Leu_Gln_P:ro_Glu、或 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Va
I—Met、或 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu，在利用Y字型迷宮的試驗(yàn)中，以進(jìn)入不同的臂的自發(fā)性交替行為變化率、進(jìn)入迷宮的總進(jìn)入次數(shù)為指標(biāo)，可以確認(rèn)本發(fā)明的組合物的預(yù)防健忘作用。這些試驗(yàn)中，作為陰性對(duì)照，例如可以使用僅給予水的動(dòng)物。在確認(rèn)X-Pro-Pro- Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或、X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意ー個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)、特別是 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro_Phe_Leu_Gln_Pro_Glu、或 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu~Val—Met、或 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro_Glu、或 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 對(duì)藥劑誘導(dǎo)的健忘的預(yù)防作用的實(shí)驗(yàn)中，也可以加入僅給予東莨菪堿這類引起腦功能障礙從而誘發(fā)健忘癥的藥劑的動(dòng)物作為對(duì)照。本發(fā)明的組合物或妝X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表不 Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-P:ro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pr
0-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Va
1-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GlU、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的腦功能改善作用，例如可以通過使用大鼠或小鼠進(jìn)行新物體識(shí)別試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。具體而言，給予本發(fā)明的組合物或肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛ Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意ー個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)、特別是妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro_Phe_Leu_Gln_Pro_Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pr
0-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GluλPro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-GlU、或妝 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Va
1-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ或月太 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu，在使用實(shí)驗(yàn)箱的試驗(yàn)中，進(jìn)行記憶2個(gè)物體的訓(xùn)練試驗(yàn)后，利用時(shí)間逝去除去記憶，將2個(gè)物體中的I個(gè)物體換成新的，此時(shí)如果記得更換了的物體，則可以以對(duì)新物體的探索時(shí)間的増加為指標(biāo)，確認(rèn)本發(fā)明的組合物的增強(qiáng)記憶力作用。這些試驗(yàn)中，作為陰性對(duì)照，·例如可以使用僅給予水的動(dòng)物。本發(fā)明的組合物的有效成分為妝X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile 中的任意ー個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Tnr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu~Val—Met、或月太 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu，能夠通過經(jīng)ロ給予或經(jīng)ロ攝取達(dá)到上述希望的效果。本發(fā)明的組合物的給予或攝取期間可以考慮到給予或攝取的對(duì)象例如人或非人動(dòng)物的年齡或該對(duì)象的健康狀態(tài)等而進(jìn)行各種調(diào)整。非人動(dòng)物包括非人高等脊椎動(dòng)物、特別是非人哺乳類，包括狗、貓等玩賞動(dòng)物、牛、馬、豬、綿羊等家畜，但并不限定于此。本發(fā)明的組合物通過I次給予即可觀察到效果，通過I天I次以上持續(xù)攝取，能夠期待持續(xù)的效果。將本發(fā)明的組合物用作藥品時(shí)的形態(tài)可以制成經(jīng)ロ給予用的制劑的形態(tài)。例如，可列舉出片劑、丸劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、微膠囊、散劑、顆粒劑、液劑等。作為藥品制造時(shí)，例如，可以根據(jù)需要適當(dāng)?shù)厥褂弥扑幧峡山邮艿妮d體、賦形劑、補(bǔ)形劑、防腐劑、穩(wěn)定化劑、結(jié)合劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增稠劑、凝膠化劑、保存劑、抗氧化劑等，以通常認(rèn)可的制劑給予所要求的単位用量形態(tài)制造。本發(fā)明的組合物還可以用作飲食品用原材料或動(dòng)物用飼料原材料，例如，可以將if UUVLr I ィ ΓΤ- dl I -4L Lh ν μ Lh βτ ^ if Uuv Lr > Γτ- div I ィ r C c. _■ C
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齠吞遵蚺賦資苐^ο_ο _^ο_3 コI ① ly_0JJ_0JJ-XT3A-IT3A-IT3A-K=RM,nIc)-0JJ-UIc)-3q—anJ—OJJ—OJJ—IT3A—IT3A—IT3A—O.Id ,nlo-OJJ—lqo-nfn—a ly—OJJ—OJJ—JT3A—IT3A—IT3A—O.Id—.IMX-UIO-J MX-31 vnIo-OJJ-lqc)-3q-aly-OJJ-OJJ-IT3A-IT3A-IT3A-〇.Id-.Ilu-lqc)-JHX—31-OJd4<=RM ,nIo-SJ-lqc)-3q-aly-SJ-SJ-IT3A-IT3A-IT3A-sd-.Ilu-lqc)-JHXOJJIlqo-3q-aly-OJJ-OJJ-IT3A-IT3A-IT3A-〇.Id-.Ilu-lqc)-JHX-3q-OJJ-OJJ-K=R0 ,コ Io-sd-
lq 3q-aly-0JJ-0JJ-IT3A-IT3A-IT3A-0.Id-.Ilu-lqc)-JHX-3q-0JJ-0JJ-an-K=R0 J①〒3>—nJ OJJ-lqo-3q-aly-OJJ-OJJ-IT3A-IT3A-IT3A-〇.Id-.Ilu-lqc)-JHX-3q-OJJ-OJJ-an-§vw0 ,nIo-OJJ-lqc)-3q-aly-OJJ-OJJ-IT3A-IT3A-IT3A-O.Id-.Ilu-lqc)-JHX-3q-OJJ-OJJ-an-§
V怒喇「DR#,(ΡΘ〒 胳懈椰鏈坩t(yī)eK·ヒ蛋允*蛋 ο 0 OJJI JUX-UIO-Jlulnfn,Sd-JMx-UlO-JqXInal-OJJ ,OJJ-JHX-U Io-JUXl^懈椰鏈坩t(yī)eK-x ,蛋允)
In ①コ-① Md-sd-sd-TT3A-IT3A-IT3A-x (ΡΘ〒ΙΤ3Λ 胳懈椰鏈坩t(yī)eK·A ^+l^i+isfrall-usvMsn 胳懈椰鏈坩t(yī)eK-5fr1<)ヤ nIo-OJJ-UIc)-3q-alM-OJJ-OJJ-XT3A-IT3A-IT3AIsd-JMX-UIo-JMX-3l-OJJ-OJJ-x 怒軺農(nóng)資輟蚺 S 蓉傘軔 S S S^ 9T/0T < ^:298922 Zoal-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 的量通常優(yōu)選為 O. I μ g/kg 體重 lmg/kg 體重。還可以根據(jù)每I天的攝取次數(shù)而將食品、例如功能性食品中的每I次的攝取量設(shè)為比前述量更低的量。合適的攝取量可以考慮上述各種因素進(jìn)ー步進(jìn)行調(diào)制。含有本發(fā)明的組合物或其有效成分即肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile 中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn—IIe—Pro—Pro—Leu—Thr—Gln—Thr—Pro—Val—Val—Val—Pro—Pro—Phe—Leu—Gln—Pro—Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或月太 Leu-Thr-Gln -Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gluλ 或妝 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 的食品、例如功能性食品根據(jù)需要，還可以添加用于食品的其他成分例如糖類、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)、調(diào)味品例如各種碳水化物、脂質(zhì)、維生素類、礦物質(zhì)類、甜味劑、香料、色素、□感改善劑等或它們的混合物等添加物，改善營養(yǎng)的平衡或風(fēng)味等。含有本發(fā)明的組合物或作為其有效成分的妝 X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或妝 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表7j\ Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro 或 Pro 中的任意一個(gè)，式中，Y 不存在或者表不 Val-Met)、特別是妝 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu~Val—Met、或月太 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-P:ro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的動(dòng)物用飼料也可以與人用食品同樣制備。例如上述功能性食品可以制成固態(tài)物、凝膠狀物、液態(tài)物的任一種形態(tài)，例如，可列舉出各種加工飲食品、干燥粉末、片劑、膠囊劑、顆粒劑等，此外可以制成各種飲料、酸奶、流食、果凍、糖果、蒸煮袋裝食品(retort food)、清涼果片、小甜餅干、蛋糕、面包、餅干、巧克カ等。在制造含有本發(fā)明的組合物的特定保健用食品等功能性食品時(shí)，根據(jù)添加形態(tài)、制品形態(tài)，相對(duì)于最終制品，含有的有效成分即肽X-Pro-PiO-Leu-Thr-Gln-Thr-PiO-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile 中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Tnr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu~Val—Met、或月太 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro -Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 的含量按照姆 IOOg 為I μ g 10g、優(yōu)選10 μ g lg、進(jìn)ー步優(yōu)選100 μ g IOOmg的方式調(diào)整。本發(fā)明的組合物或作為其有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile 中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProΛLeu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意ー個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、特別是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Tnr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu~Val—Met、或月太 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或月太 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro~Val~Val~Val-Pro-P:ro-Phe-Leu-Gln-P:ro-Glu、或月太 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或妝 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 通過改善腦功能，而能夠預(yù)防健忘、增強(qiáng)記憶能力。此外，本發(fā)明的組合物或作為其有效成分的前述肽可以用于腦功能低下所致的癥狀和疾病如抑郁癥、統(tǒng)合失調(diào)癥、譫妄、老年癡呆癥(腦血管性老年癡呆癥、阿爾茨海默病等)等的治療或預(yù)防。以下通過實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明范圍不受實(shí)施例限定。實(shí)施例IAsn-IIe-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)的預(yù)防健忘作用使用ddY系雄性小鼠(約7周齡)(n=15_75)，使其自由攝取飼料和水。作為受試物質(zhì)，使用 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu O. 05nmol/kg 體重(O. I μ g/kg 體重)、O. 5nmol/kg 體重(I μ g/kg 體重)、I. 5nmol/kg 體重(3 μ g/kg 體重)、5nmol/kg 體重(10 μ g/kg 體重)、50nmol/kg 體重(100 μ g/kg 體重)、500^101/1^體重(1000 4 8/1^體重)。受試物質(zhì)是在實(shí)施用于評(píng)價(jià)自發(fā)性交替行為的Y字迷宮試驗(yàn)前60分鐘對(duì)小鼠單次經(jīng)ロ給予的。此外，在實(shí)施Y字迷宮試驗(yàn)30分鐘前，為了誘發(fā)小鼠腦功能障礙(記憶障礙和/或認(rèn)知障礙)，按照lmg/kg體重的方式對(duì)背部皮下給予東莨菪堿。Y字迷宮試驗(yàn)中，將ー根臂的長度為40cm、壁的高度為12cm、底的寬度為3cm、上部的寬度為IOcm的3根臂分別以120度的角度連接而成的Y字迷宮用作實(shí)驗(yàn)裝置。將小鼠放置在Y字迷宮的任一個(gè)臂的前端，在8分鐘內(nèi)使其在迷宮內(nèi)自由探索，依次記錄小鼠走過的臂。計(jì)算小鼠在測定時(shí)間內(nèi)走到各臂中的次數(shù)，以此作為總進(jìn)入數(shù)，調(diào)查其中連續(xù)選擇不同的三個(gè)臂的組合(例如，將3根臂分別設(shè)為A、B、C時(shí)，進(jìn)入的臂的順序?yàn)锳BCBACACB的情況下包括重復(fù)在內(nèi)計(jì)數(shù)為4)，將該數(shù)作為自發(fā)性交替行為數(shù)。將自發(fā)性交替行為數(shù)除以由總進(jìn)入數(shù)減去2所得的數(shù)，再乘以100，所求得的值作為自發(fā)性交替行為變化率，以此作為自發(fā)性交替行為的指標(biāo)。該指標(biāo)值越高則表示越保持短期記憶。測定值每組以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。對(duì)照組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(Student)t檢驗(yàn)進(jìn)行。此外，東莨菪堿對(duì)照組和NIPPLTQTPVVVPPFLQPE給予組的差異顯著性檢驗(yàn)在單因素方差分析后采用鄧尼特(Dunnett)型多重比較檢驗(yàn)來進(jìn)行。結(jié)果示于圖I。表明 NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 在 O. 05nmol/kg 體重 500nmol/kg 體重(O. I μ g/kg 體重 1000 μ g/kg體重)的范圍內(nèi)具有預(yù)防健忘的作用。實(shí)施例2Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)相關(guān)狀的預(yù)防健忘作用使用ddY系雄性小鼠(約7周齡)(n=15-45)，使其自由攝取飼料和水。作為受試物質(zhì)，使用 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 50nmol/kg 體重(100 μ g/kg 體重)、或 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met (NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM)50nmol/kg 體重(120 μ g/kg 體重)、或 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (IPPLTQTPVVVPPFLQPE) 50nmol/kg 體重(100 μ g/kg 體重)、或 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Prο (NIPPLTQTPVVVPPFLQP)(序列號(hào) 18) 50nmol/kg 體重(100 μ g/kg 體重)、或 Thr-Gln-Thr-Pr ο -Va I -Va I -Va I -Pr ο -Pr ο -Ph e (TQTPVVVPPF )(序列號(hào) 19)50nmol/kg 體重(50 μ g/kg 體重)。受試物質(zhì)是在實(shí)施用于評(píng)價(jià)自發(fā)性交替行為的Y字迷宮試驗(yàn)前60分鐘對(duì)小鼠單次經(jīng)ロ給予的。此外，在實(shí)施Y字迷宮試驗(yàn)30分鐘前，為了誘發(fā)小鼠腦功能障礙(記憶障礙和/或認(rèn)知障礙)，按照lmg/kg體重的方式對(duì)背部皮下給予東莨菪堿。Y字迷宮試驗(yàn)中，將ー根臂的長度為40cm、壁的高度為12cm、底的寬度為3cm、上部的寬度為IOcm的3根臂分別以120度的角度連接而成的Y字迷宮用作實(shí)驗(yàn)裝置。將小鼠放置在Y字迷宮的任一個(gè)臂的前端，在8分鐘內(nèi)使其在迷宮內(nèi)自由探索，依次記錄小鼠走過的臂。計(jì)算小鼠在測定時(shí)間內(nèi)走到各臂中的次數(shù)，以此作為總進(jìn)入數(shù)，調(diào)查其中連續(xù)選擇不同的三個(gè)臂的組合(例如，將3根臂分別設(shè)為A、B、C時(shí)，進(jìn)入的臂的順序?yàn)锳BCBACACB的情況下包括重復(fù)在內(nèi)計(jì)數(shù)為4)，將該數(shù)作為自發(fā)性交替行為數(shù)。將自發(fā)性交替行為數(shù)除以由總進(jìn)入數(shù)減去2所得的數(shù)，再乘以100，所求得的值作為自發(fā)性交替行為變化率，以此作為自發(fā)性交替行為的指標(biāo)。該指標(biāo)值越高則表示越保持短期記憶。測定值每組以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。對(duì)照組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(Student)t檢驗(yàn)進(jìn)行。此外，東莨菪堿對(duì)照組和各肽給予組的差異顯著性檢驗(yàn)在單因素方差分析后采用鄧尼特(Dunnett)型多重比較檢驗(yàn)來進(jìn)行。結(jié)果示于圖2。表明NIPPLTQTPVVVPPFLQPE在50nmol/kg體重(100 μ g/kg體重)、下、NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM 在 50nmol/kg 體重(120 μ g/kg 體重)下、IPPLTQTPVVVPPFLQPE在50nmol/kg體重(100 μ g/kg體重)下具有預(yù)防健忘的作用。50nmol/kg體重(100 μ g/kg體重)的 NIPPLTQTPVVVPPFLQP 和 50nmol/kg 體重(50 μ g/kg 體重)的 TQTPVVVPPF 與東莨菪堿對(duì)照組相比看不到顯著差異，表明沒有預(yù)防健忘作用。實(shí)施例3Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)相關(guān)狀的預(yù)防健忘作用使用ddY系雄性小鼠(約7周齡)(n=14-15)，使其自由攝取飼料和水。作為受 試物質(zhì)，使用 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Glη-Pro-Glu 500nmol/kg 體重(1000 μ g/kg 體重)、或 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (PPLTQTPVVVPPFLQPE)500nmoI/kg 體重(1000 μ g/kg體重)。受試物質(zhì)是在實(shí)施用于評(píng)價(jià)自發(fā)性交替行為的Y字迷宮試驗(yàn)前60分鐘對(duì)小鼠單次經(jīng)ロ給予的。此外，在實(shí)施Y字迷宮試驗(yàn)30分鐘前，為了誘發(fā)小鼠腦功能障礙(記憶障礙和/或認(rèn)知障礙)，按照lmg/kg體重的方式對(duì)背部皮下給予東莨菪堿。Y字迷宮試驗(yàn)中，將一根臂的長度為40cm、壁的高度為12cm、底的寬度為3cm、上部的寬度為IOcm的3根臂分別以120度的角度連接而成的Y字迷宮用作實(shí)驗(yàn)裝置。將小鼠放置在Y字迷宮的任ー個(gè)臂的前端，在8分鐘內(nèi)使其在迷宮內(nèi)自由探索，依次記錄小鼠走過的臂。計(jì)算小鼠在測定時(shí)間內(nèi)走到各臂中的次數(shù)，以此作為總進(jìn)入數(shù)，調(diào)查其中連續(xù)選擇不同的三個(gè)臂的組合(例如，將3根臂分別設(shè)為A、B、C時(shí)，進(jìn)入的臂的順序?yàn)锳BCBACACB的情況下包括重復(fù)在內(nèi)計(jì)數(shù)為4)，將該數(shù)作為自發(fā)性交替行為數(shù)。將自發(fā)性交替行為數(shù)除以由總進(jìn)入數(shù)減去2所得的數(shù)，再乘以100，所求得的值作為自發(fā)性交替行為變化率，以此作為自發(fā)性交替行為的指標(biāo)。該指標(biāo)值越高則表示越保持短期記憶。測定值每組以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。對(duì)照組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(Student) t檢驗(yàn)進(jìn)行。此外，東莨菪堿對(duì)照組和各肽給予組的差異顯著性檢驗(yàn)在單因素方差分析后采用鄧尼特(Dunnett)型多重比較檢驗(yàn)來進(jìn)行。結(jié)果示于圖3。表明NIPPLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg體重(1000 μ g/kg體重)下、PPLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg體重(1000 μ g/kg體重)下具有預(yù)防健忘的作用。實(shí)施例4Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)的增強(qiáng)記憶力作用 使用ddY系雄性小鼠(約7周齡)(n=14-15),使其自由攝取飼料和水。作為受試物質(zhì)，使用 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 500nmol/kg體重(1000 μ g/kg體重)。受試物質(zhì)是在實(shí)施用于評(píng)價(jià)記憶保持的新物體識(shí)別試驗(yàn)60分鐘前對(duì)小鼠進(jìn)行單次經(jīng)ロ給予的。新物體識(shí)別試驗(yàn)中，使用30X30X30cm的箱子作為實(shí)驗(yàn)裝置。作為馴化操作，將小鼠放入鋪有墊子的實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)5分鐘，使其自由地探索裝置內(nèi)。馴化操作的第二天實(shí)施訓(xùn)練試驗(yàn)。訓(xùn)練試驗(yàn)中，在實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)設(shè)置選自3種物體中的2個(gè)物體(物體沿著箱底的中心線放置于距兩側(cè)壁分別為8cm的位置，將其位置分別設(shè)定為Xl和X2。)，另外，關(guān)于設(shè)置的物體的選擇，按照動(dòng)物和組間無偏差的方式預(yù)先隨機(jī)選擇。在經(jīng)ロ給予受試物質(zhì)或水60分鐘后，將小鼠放入實(shí)驗(yàn)裝置5分鐘，測定小鼠接近各物體Icm以內(nèi)進(jìn)行探索的時(shí)間(秒)。訓(xùn)練試驗(yàn)的48時(shí)間后實(shí)施保持試驗(yàn)。保持試驗(yàn)中，與訓(xùn)練試驗(yàn)同樣地在實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)設(shè)置2個(gè)物體，其中的I個(gè)換成與訓(xùn)練試驗(yàn)中使用的物體不同的物體(新物體)，將其位置設(shè)為Y。(例如訓(xùn)練試驗(yàn)中將物體A設(shè)置中XI、將物體B設(shè)置在X2時(shí)，保持試驗(yàn)中設(shè)置新物體C代替物體A，將其位置設(shè)為Y。)對(duì)訓(xùn)練試驗(yàn)和保持試驗(yàn)，測定小鼠接近各物體Icm以內(nèi)進(jìn)行探索的時(shí)間(秒)。(其中不包括處于物體之上的狀態(tài)。)對(duì)于訓(xùn)練試驗(yàn)和保持試驗(yàn)，求出分別對(duì)2個(gè)物體進(jìn)行探索的時(shí)間的比率。對(duì)各物體的探索時(shí)間的比率(%)每組以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差來表示。差異顯著性檢驗(yàn)方面，對(duì)保持試驗(yàn)中對(duì)新奇物體(設(shè)置于Y的物體)的探索時(shí)間的比率和訓(xùn)練試驗(yàn)中對(duì)設(shè)置在新物體所處位置的的物體(設(shè)置在Xl或X2的物體)的探索時(shí)間的比率在對(duì)照組和肽組之間進(jìn)行學(xué)生(Student)t 檢驗(yàn)。結(jié)果示于圖 4。表明 NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 在 500nmol/kg 體重(1000 μ g/kg 體重)下具有增強(qiáng)記憶力作用。實(shí)施例5Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)相關(guān)狀的預(yù)防健忘作用
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使用ddY系雄性小鼠(約7周齡)(n=27-40)，使其自由攝取飼料和水。作為受試物質(zhì)，使用 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(TQTPVVVPPFLQPE) 50nmol/kg體重(80 μ g/kg體重)。受試物質(zhì)是在實(shí)施用于評(píng)價(jià)自發(fā)性交替行為的Y字迷宮試驗(yàn)前60分鐘對(duì)小鼠單次經(jīng)ロ給予的。此外，在實(shí)施Y字迷宮試驗(yàn)30分鐘前，為了誘發(fā)小鼠腦功能障礙(記憶障礙和/或認(rèn)知障礙)，按照lmg/kg體重的方式對(duì)背部皮下給予東莨菪堿。Y字迷宮試驗(yàn)中，將ー根臂的長度為40cm、壁的高度為12cm、底的寬度為3cm、上部的寬度為IOcm的3根臂分別以120度的角度連接而成的Y字迷宮用作實(shí)驗(yàn)裝置。將小鼠放置在Y字迷宮的任一個(gè)臂的前端，在8分鐘內(nèi)使其在迷宮內(nèi)自由探索，依次記錄小鼠走過的臂。計(jì)算小鼠在測定時(shí)間內(nèi)走到各臂中的次數(shù)，以此作為總進(jìn)入數(shù)，調(diào)查其中連續(xù)選擇不同的三個(gè)臂的組合(例如，將3根臂分別設(shè)為A、B、C時(shí)，進(jìn)入的臂的順序?yàn)锳BCBACACB的情況下包括重復(fù)在內(nèi)計(jì)數(shù)為4)，將該數(shù)作為自發(fā)性交替行為數(shù)。將自發(fā)性交替行為數(shù)除以由總進(jìn)入數(shù)減去2所得的數(shù)，再乘以100，所求得的值作為自發(fā)性交替行為變化率，以此作為自發(fā)性交替行為的指標(biāo)。該指標(biāo)值越高則表示越保持短期記憶。測定值每組以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。對(duì)照組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(Student) t檢驗(yàn)進(jìn)行。此外，東莨菪堿對(duì)照組和TQTPVVVPPFLQPE給予組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(StudentH檢驗(yàn)進(jìn)行。結(jié)果示于圖I。表明TQTPVVVPPFLQPE在50nmoI/kg體重(80 μ g/kg體重)下具有預(yù)防健忘的作用。實(shí)施例6Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)相關(guān)肽的預(yù)防健忘作用使用ddY系雄性小鼠(約7周齡)(n=ll-40)，使其自由攝取飼料和水。作為受試物質(zhì)，使用 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (PLTQTPVVVPPFLQPE) 500nmol/kg 體重(900 μ g/kg 體重)、或 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (LTQTPVVVPPFLQPE) 500nmol/kg 體重(850 μ g/kg 體重)、或 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (PVVVPPFLQPE) 500nmol/kg 體重(630 μ g/kg 體重)、或 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (VVVPPFLQPE)500nmol/kg體重(580 μ g/kg體重)。受試物質(zhì)是在實(shí)施用于評(píng)價(jià)自發(fā)性交替行為的Y字迷宮試驗(yàn)前60分鐘對(duì)小鼠單次經(jīng)ロ給予的。此外，在實(shí)施Y字迷宮試驗(yàn)30分鐘前，為了誘發(fā)小鼠腦功能障礙(記憶障礙和/或認(rèn)知障礙)，按照lmg/kg體重的方式對(duì)背部皮下給予東莨菪堿。Y字迷宮試驗(yàn)中，將ー根臂的長度為40cm、壁的高度為12cm、底的寬度為3cm、上部的寬度為IOcm的3根臂分別以120度的角度連接而成的Y字迷宮用作實(shí)驗(yàn)裝置。將小鼠放置在Y字迷宮的任一個(gè)臂的前端，在8分鐘內(nèi)使其在迷宮內(nèi)自由探索，依次記錄小鼠走過的臂。計(jì)算小鼠在測定時(shí)間內(nèi)走到各臂中的次數(shù)，以此作為總進(jìn)入數(shù)，調(diào)查其中連續(xù)選擇不同的三個(gè)臂的組合(例如， 將3根臂分別設(shè)為A、B、C時(shí)，進(jìn)入的臂的順序?yàn)锳BCBACACB的情況下包括重復(fù)在內(nèi)計(jì)數(shù)為4)，將該數(shù)作為自發(fā)性交替行為數(shù)。將自發(fā)性交替行為數(shù)除以由總進(jìn)入數(shù)減去2所得的數(shù)，再乘以100，所求得的值作為自發(fā)性交替行為變化率，以此作為自發(fā)性交替行為的指標(biāo)。該指標(biāo)值越高則表示越保持短期記憶。測定值每組以平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。對(duì)照組和東莨菪堿對(duì)照組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(Student)t檢驗(yàn)進(jìn)行。此外，東莨菪堿對(duì)照組和各肽給予組的差異顯著性檢驗(yàn)通過學(xué)生(Student) t檢驗(yàn)進(jìn)行。結(jié)果示于圖6。表明PLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg體重(900 μ g/kg體重)下、LTQTPVVVPPFLQPE 在 500nmol/kg 體重(850 μ g/kg)下、PVVVPPFLQPE 在 500nmol/kg 體重(630 μ g/kg)下、VVVPPFLQPE在500nmoI/kg體重(580 μ g/kg)下具有預(yù)防健忘的作用。參考文獻(xiàn)I.日本專利第3898389號(hào)公報(bào)2. Science, 217，408-414(1982)
權(quán)利要求
1.一種腦功能改善用組合物，以 X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或其鹽為有效成分。
2.一種腦功能改善用組合物，以 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-PIO-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其鹽為有效成分。
3.一種腦功能改善用組合物，以 Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽為有效成分。
4.一種腦功能改善用組合物，以 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽為有效成分。
5.一種腦功能改善用組合物，以 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met 或其鹽為有效成分。
6.一種腦功能改善用組合物，以 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pio中的任意一個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或其鹽為有效成分。
7.一種腦功能改善用組合物，以 Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-GIn-Pro-Glu或其鹽為有效成分。
8.一種腦功能改善用組合物，以 Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其鹽為有效成分。
9.一種腦功能改善用組合物，以 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其鹽為有效成分。
10.一種腦功能改善用組合物，以 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其鹽為有效成分。
11.一種腦功能改善用組合物，以 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽為有效成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求I 11中任意一項(xiàng)所述的組合物，其為經(jīng)口攝取用的。
13.根據(jù)權(quán)利要求I 12中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，腦功能改善是預(yù)防健忘或增強(qiáng)記憶力。
14.一種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Ile 或 Asn-Ile中的任意一個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或其鹽的步驟。
15.—種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-VaI-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。
16.—種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。
17.—種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。
18.—種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met 或其鹽的步驟。
19.一種改善腦功能的方法，包括給予 X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (式中，X 不存在或者表不 Thr-Gln-Thr-Pro > Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro > Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一個(gè),式中,Y不存在或者表示Val-Met)或其鹽的步 驟。
20.一種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pr.0-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其鹽的步驟。
21.—種改善腦功能的方法,包括對(duì)非人動(dòng)物給予Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Va.1-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其鹽的步驟。
22.—種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Va 1-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 或其鹽的步驟。
23.—種改善腦功能的方法,包括對(duì)非人動(dòng)物給予Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Le u-Gln-Pro-Glu或其鹽的步驟。
24.一種改善腦功能的方法，包括對(duì)非人動(dòng)物給予Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gl n-Pro-Glu或其鹽的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求14 24中任意一項(xiàng)所述的方法，所述給予是經(jīng)口給予。
26.根據(jù)權(quán)利要求14 25中任意一項(xiàng)所述的方法，所述改善腦功能是預(yù)防健忘或增強(qiáng) 記憶力。
全文摘要
本發(fā)明提供用于改善腦功能的低用量、能夠經(jīng)口攝取的組合物和方法。根據(jù)本發(fā)明，提供以X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)、或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一個(gè)，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或它們的鹽為有效成分的腦功能改善用組合物，以及通過給予這些肽或其鹽改善腦功能的方法。
文檔編號(hào)C07K7/08GK102686234SQ20108005988
公開日2012年9月19日 申請日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月28日
發(fā)明者內(nèi)田直人, 后藤宏明, 大木浩司, 大澤一仁 申請人:可爾必思株式會(huì)社