專利名稱：用于制備螯合化合物的方法
用于制備螯合化合物的方法本發(fā)明涉及一種用于制備螯合化合物的方法，所述方法包括固體支持物(support)和螯合劑之間的選擇性的離子交換相互作用。更詳細地，本發(fā)明能夠制備可用作診斷劑的螯合化合物。
背景技術：
造影劑(contrast agent)(或對比劑(contrast media))是一類目前在不同的醫(yī)學成像技術中用來增強體內的結構或流體的反差的化合物。從化學觀點看，造影劑的特征在于結構特征，通常取決于它們預期用于的 成像技術。在磁共振成像(MRI)中和在核醫(yī)學技術中，造影劑和治療劑通常是由合適的金屬離子構成的化合物，所述金屬離子被適當?shù)尿蟿?，從而形成螯合化合?也稱作順磁絡合物(paramagnetic complex))。就這一方面而言,本領域已知的用于制備所述絡合物的普通方法預見到螯合劑(通常是多氨基羧酸衍生物)與給定的金屬衍生物(例如順磁的金屬衍生物或鑭系元素金屬衍生物或甚至它們的放射性同位素)在合適的介質中的反應?？梢再徺I并原樣使用螯合劑，或者，可以將螯合劑官能化，或甚至完全合成，例如，根據(jù)本領域已知的方法(除了別的以外，參見WO 00/30688, Bracco)。EP 0230893公開了一系列螯合化合物的制備，其中使幾種螯合劑與金屬氯化物在水中反應。盡管所公開的方法具有良好的產(chǎn)率和再現(xiàn)性，通常進行最終的純化步驟，以便去除在絡合反應過程中形成的殘余的鹽。例如,螯合劑與金屬氧化物(替代金屬鹵化物)的反應,可以代表該方法的一種替代方法，以便避免作為副產(chǎn)物的前述鹽的形成(參見，例如，EP 0434345，其中通過四氮雜環(huán)十二烷衍生物與Gd2O3在水性溶劑系統(tǒng)中的反應來制備順磁絡合物)。但是，該方法具有以原料金屬氧化物在反應介質中的低溶解度為代表的問題。因此，必須特別注意以克服該重要問題，例如，劇烈攪拌和高溫，由此引起的風險是，可能發(fā)生產(chǎn)物降解或繼發(fā)的不希望的反應。Lever 等人在 Nuclear Medicine & Biology,第 23 卷第 1013_1017 頁(I"6)中描述了如下標記螯合藥物將放射性的鉛(203Pb)吸附在Chelex樹脂上，隨后通過使所述樹脂與螯合藥物(即，二巰基琥珀酸(DMSA)或二溴代琥珀酸(DBSA))接觸來螯合金屬。但是，當使用柱方法進行該方法時，為了從樹脂吸收金屬，必然地洗脫大量螯合劑，后果是，與放射性標記的絡合物一起在最終的溶液中回收大量未絡合的酸。另一方面，在批量(batch)方法中，所述的方法具有甚至更低的產(chǎn)率。從所有上述內容顯而易見，為了避免前述缺點，仍然需要方便的且通?？蛇m用的、也在工業(yè)規(guī)模制備純的形式的螯合化合物的方法。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當將所選金屬吸附在固體基質上并使氨基羧酸螯合劑接觸所述負載的基質時，可以以高產(chǎn)率、以基本上不含有副產(chǎn)物或未反應的物質的形式、以可靠且安全的方式選擇性地形成對應的金屬螯合化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種用于制備金屬螯合化合物或其鹽的方法，所述方法包括下述步驟a.使含有金屬離子組分的液體組合物接觸固體支持物，以形成金屬螯合的支持物；和b.使所述金屬螯合的支持物接觸含有氨基羧酸螯合劑或其鹽的液體組合物。優(yōu)選的固體支持物是陽離子交換固體支持物，更優(yōu)選陽離子交換樹脂，甚至更優(yōu)選用亞氨基二乙酸官能團官能化的樹脂。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，在上述的步驟a)和b)中，將固體支持物應用于柱，并以給定的流速用適當?shù)囊后w組合物洗脫它適當?shù)臅r間段。 優(yōu)選的流速是約1-50床體積/h的恒定流速，而優(yōu)選的柱洗脫時間是約30分鐘至約3小時。優(yōu)選的液體組合物是水性系統(tǒng)，更優(yōu)選水、或水與有機或無機溶劑的混合物，或甚至緩沖的水性系統(tǒng)。步驟a)的金屬離子組分優(yōu)選地選自無機鹽諸如鹵化物(例如氯化物、溴化物等)，有機鹽諸如乙酸鹽等，所述鹽是無水形式或水合物形式，其中氯化物和乙酸鹽是特別優(yōu)選的。在涉及金屬離子的情況下，優(yōu)選的離子選自過渡金屬離子和鑭系元素金屬離子(即具有在21-30、39-48、57-80和89-103的范圍內的原子數(shù)的那些金屬元素的離子)。所述金屬鹽溶液優(yōu)選地具有在約3-約8、優(yōu)選地4-6范圍內的pH值。一旦根據(jù)步驟a)已經(jīng)將金屬吸附在固體支持物上，根據(jù)步驟b)使含有氨基羧酸螯合劑的液體組合物接觸所述支持物，優(yōu)選地通過柱洗脫。所述螯合劑優(yōu)選地溶解在已經(jīng)溶解了金屬離子組分的相同水性系統(tǒng)中，而優(yōu)選的螯合劑的代表是，能夠選擇性地去除吸附在基質上的金屬離子的氨基羧酸化合物。特別優(yōu)選的是五羧酸衍生物，諸如4-羧基-5, 8, Il-H (羧甲基(carboxymethyll) )-1-苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸(BOPTA)和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，步驟a)之后，在進行隨后的步驟b)之前，對固體支持物進行洗滌步驟，以便去除任何痕量的、未負載在固體材料上的殘余金屬。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種包括下述步驟的方法a.使?jié)舛葹镮O-IOOmM的乙酸釓在注射用水中的溶液接觸在pH3_8的亞氨基二乙酸官能化的樹脂，以形成釓螯合的樹脂；和b.使所述釓螯合的樹脂接觸濃度為O. 1-0. 15M的BOPTA-葡甲胺鹽(1:2溶液)在注射用水中的溶液。發(fā)明詳述本發(fā)明表示一種用于制備金屬螯合化合物或其鹽的方法，所述方法包括下述步驟a.使含有金屬離子組分的液體組合物接觸固體支持物，以形成金屬螯合的支持物；和b.使所述金屬螯合的支持物接觸含有氨基羧酸螯合劑或其鹽的液體組合物。
除非另外提供，術語“螯合劑”(也稱作“螯合部分”或“配體”或“螯合制劑”)是指，能夠與金屬形成含有至少一個配位鍵的絡合物的化學部分、試劑、化合物或分子，它們本身或它們的鹽形式。術語“螯合化合物”、“螯合絡合物”或“絡合物”是指，由與螯合劑相連的金屬離子組成的化合物。表述“固體基質”或“固體支持物”或“固體材料”意圖包括任意種類的離子交換支持物，諸如樹脂、凝膠、聚合材料等。因而，術語“吸附在……上”用于表示，金屬離子結合在固體支持物上，從而構成負載金屬的固體支持物。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，將固體支持物(原樣，或最后在例如水性介質諸如水中制漿)應用于柱上，通常應用于色譜柱上，所述色譜柱選自在有機合成中常用的那些。 在使用它之前，任選地使用本領域已知的方法(例如，多次水洗)處理固體支持物，以去除可能從柱浸出并收集在洗脫液中的最后雜質。如前所述，通過使含有所選的氨基羧酸螯合劑的液體組合物接觸負載了選擇的金屬離子的固體支持物，選擇性地得到本發(fā)明的螯合化合物。通常通過固體支持物和所選螯合劑之間的金屬離子交換相互作用，得到希望的絡合物。更詳細地，固體支持物會可逆地結合在液體介質中存在的給定的金屬離子，從而從所述支持物所接觸的液體中去除或交換所述金屬離子。這樣的接觸可以如下實現(xiàn)例如，通過將固體支持物與提及的液體介質一起混合，或優(yōu)選地，通過穿過含有所述支持物的柱洗脫所述液體介質。在這方面，優(yōu)選的固體支持物是選自下述的離子交換材料樹脂、凝膠或聚合材料。更優(yōu)選地，所述固體支持物是陽離子交換支持物，更優(yōu)選地，陽離子交換樹脂，甚至更優(yōu)選地，陽離子螯合樹脂。也優(yōu)選的是那些不同地官能化的陽離子交換樹脂，其中最優(yōu)選的是用亞氨基二乙酸或硫脲部分衍生化的樹脂。所述固體支持物的非限制性實例是，除了別的以外，Amberlite IRC 7481 (Rohmand Haas Company, Philadelphia, U. S. A. )>PuroliteS-930 (The Purolite Company, BalaCynwyd, PA, USA)、LewatitTP207 和 Lewatit TP 208 (Lanxess AG, Leverkusen, Germany)>Chelex 100 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA, USA),其中后者是特別優(yōu)選的。根據(jù)上述的步驟a)，以受監(jiān)測的流速，給含有固體支持物的柱裝載含有金屬離子組分的液體介質適當?shù)臅r間段，例如，通過重力或通過改進的壓力洗脫，或通過合適的泵。這些條件應當使樹脂能夠可逆地吸附金屬(通常通過絡合)，從而構成負載金屬離子的固體樹脂。取決于選擇的支持物，或取決于含有所選金屬離子的液體組合物的濃度或粘度，優(yōu)選的洗脫時間是約30分鐘至約3小時，而優(yōu)選的受監(jiān)測的流速是約1-50床體積/h的恒
定流速。通常，進行穿過柱的洗脫(或在通過重復利用相同的洗脫的介質進行的多次洗脫的情況下)，直到希望的百分比(例如基質的理論容量的約70-100%)的支持物與金屬離子螯合?？梢匀缦逻m當?shù)乇O(jiān)測負載的金屬的有效量測量洗脫的溶液中的金屬濃度，并通過差異來計算負載的金屬的總摩爾量。所述金屬離子組分選自無機鹽諸如鹵化物(例如氯化物、溴化物等)，和有機鹽諸如乙酸鹽等，所述鹽是無水形式或水合物形式。優(yōu)選的金屬離子組分是乙酸鹽或氯化物。所述金屬離子優(yōu)選地選自過渡金屬離子和鑭系元素金屬離子(即具有在21-30、39-48,57-80和89-103的范圍內的原子數(shù)的那些金屬元素的離子)、鋁(III)、鎵(III)、銦(III)、錫(II)和鉛(II)，而鑭系元素和過渡金屬的離子是更優(yōu)選的。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述金屬離子是釓(III)，所述金屬鹽是氯化釓(GdCl3)或乙酸釓(Gd (OAc)3)。
如上所述，在本發(fā)明的方法的步驟a)中，給所述固體基質裝載前述的金屬離子組分，后者存在于液體介質中。優(yōu)選地，所述金屬離子組分溶解在水性系統(tǒng)中。優(yōu)選的系統(tǒng)選自水、蒸餾水、無熱原的水、注射用水(也稱作WFI)。所述水性系統(tǒng)可以另外包含極性的有機溶劑，諸如極性的有機溶劑、低級(C「C4)醇、四氫呋喃(THF)等(包括它們的混合物)。所述金屬鹽溶液應當優(yōu)選地具有在約3-8范圍內的pH值，更優(yōu)選地包含4-6。在這方面，所述溶液優(yōu)選地含有緩沖液系統(tǒng)，或者當需要時，可以通過加入適當量的堿(例如，強堿性的堿等)來調節(jié)pH。所述金屬離子在水溶液中的濃度范圍是5_200mM、優(yōu)選地10_100mM。優(yōu)選地用水性液體介質洗滌在步驟a)中得到的固體支持物，以去除多余的金屬和在某些情況下一些松散結合的金屬離子。為此，且為了促進最后的痕量游離金屬的去除，也可以在該液體介質中包括選擇的陰離子，例如，但不限于有機酸的陰離子，例如，乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽等。在該洗滌步驟以后，根據(jù)步驟b)，使含有氨基羧酸螯合劑的液體組合物接觸負載金屬的固體支持物，優(yōu)選地，在受監(jiān)測的條件下穿過柱進行滲濾約10-180min的時間段。所述螯合劑溶解在選自上面關于步驟a)定義的那些中的液體介質中，從而構成螯合劑液體介質。因此，水性系統(tǒng)是優(yōu)選的，且甚至更優(yōu)選地，所述水溶液與在步驟a)和b)中的溶液相同。所述螯合劑的代表是，能夠選擇性地去除吸附在固體材料上的金屬離子的氨基羧酸化合物。在這方面，優(yōu)選的螯合劑是選自下述的環(huán)狀的或無環(huán)的氨基羧酸=BOPTA (4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1_苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸)、DTPA (二亞乙基三胺五乙酸)、DOTA (3，6- 二氧雜辛烷-1，8- 二胺-NNN’ N’ -四乙酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、HEDTA (N-羥乙基-乙二胺三乙酸)、⑶TA (1，2-亞環(huán)己基二硝基-四乙酸)、NTA(次氮基三乙酸)等；而五羧酸衍生物BOPTA和DTPA是更優(yōu)選的。為了增加螯合劑在水性系統(tǒng)中的溶解度，將無機堿(諸如Na0H、Na2C03等)或有機堿(諸如氨、葡甲胺等)加入溶液中，優(yōu)選地相對于螯合劑以1-5當量的化學計量比(通過它們的對應的螯合劑鹽形成)。優(yōu)選地，所述堿是葡甲胺，優(yōu)選的摩爾比是相對于螯合劑為2:1?？梢赃m當?shù)剡x擇溶液的濃度，例如，使得穿過柱可以得到有效的且方便的洗脫。但是，為了避免過量的螯合劑與形成的絡合物一起洗脫，螯合劑在溶液中的摩爾量不應當過度地超過在基質上實際存在的金屬量。優(yōu)選的濃度是50mM-150mM，更優(yōu)選 60mM-100mM。
通過使用分析方法，例如，UV-檢測或薄層色譜法(TLC)或絡合滴定法，適當?shù)乇O(jiān)測該方法。如上面廣泛地描述的，按照前述的步驟a)和b)，通過使含有所選的氨基羧酸螯合劑的液體組合物接觸負載了選擇的金屬離子的固體基質，選擇性地得到本發(fā)明的螯合化合物。有利地，本發(fā)明的方法允許以高產(chǎn)率(>90%)和以基本上純的形式(即基本上含有不可檢測量的副產(chǎn)物或未反應的物質，諸如游離的螯合劑或游離的金屬)回收最終的絡合物。實際上，也如在下文的實驗部分中所指出的，以低于O. 5%的雜質含量收集螯合的絡合物。甚至進一步，不需要多余的螯合劑，并使用水作為溶劑方便地實現(xiàn)所述方法，所述水是無毒的且環(huán)境友好的溶劑。在一個代表性的方法中，并根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，在室溫，將BOPTA配體溶解在含有約2當量的葡甲胺的注射用水(WFI)中，形成BOPTA-葡甲胺鹽1:2溶液，其濃度為約O. 1-0. 15M。然后以約1-1. 5床體積/h的洗脫速率，穿過含有Amberlite IRC 748 樹脂(被Gd (III)離子飽和)的柱，洗脫這樣的溶液。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括下述步驟a.使?jié)舛葹镮O-IOOmM的乙酸釓在注射用水中的溶液接觸在pH3_8的亞氨基二乙酸官能化的樹脂，以形成釓螯合的樹脂；和b.使所述釓螯合的樹脂接觸濃度為O. 1-0. 15M的BOPTA-葡甲胺鹽(1:2溶液)在注射用水中的溶液。如此，以高產(chǎn)率(>90%，純度>99. 5%，通過HPLC分析測得)選擇性地得到式(I)的希望的葡甲胺鹽化的Gd-BOPTA絡合物，其含有不可檢測量的游離配體或其它副產(chǎn)物。
權利要求
1.一種用于制備金屬螯合化合物或其鹽的方法，所述方法包括下述步驟 a)使含有金屬離子組分的液體組合物接觸固體支持物，以形成金屬螯合的支持物；和 b)使所述金屬螯合的支持物接觸含有氨基羧酸螯合劑或其鹽的液體組合物。
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，所述方法另外包括在進行步驟b)之前，用水性液體介質洗滌步驟a)的金屬螯合的支持物。
3.根據(jù)權利要求I或2中任一項所述的方法，其中所述離子固體支持物是陽離子交換固體支持物。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述固體支持物是用亞氨基二乙酸或硫脲官能團衍生化的樹脂。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述金屬離子組分是金屬鹽或金屬氧化物。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述金屬離子選自過渡金屬離子、鑭系元素離子、鋁(III)、鎵(III)、銦(III)、錫(II)和鉛(II)。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述金屬離子是釓(III)。
8.根據(jù)權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述金屬離子組分是乙酸釓。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的方法，其中在步驟a)中和在步驟b)中的液體組合物是水溶液。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述液體組合物是注射用水。
11.根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述金屬鹽溶液的pH是3-8。
12.根據(jù)權利要求1-11中任一項所述的方法，其中所述含有氨基羧酸螯合劑或其鹽的液體組合物另外包含葡甲胺，所述葡甲胺相對于螯合劑的摩爾比為2:1。
13.根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述螯合劑是BOPTA或其藥學上可接受的鹽。
14.根據(jù)權利要求8-13中任一項所述的方法，所述方法用于制備釓貝葡胺，所述方法包括下述步驟 a.使?jié)舛葹镮O-IOOmM的乙酸釓在注射用水中的溶液接觸在pH3_8的亞氨基二乙酸官能化的樹脂，以形成釓螯合的樹脂；和 b.使所述釓螯合的樹脂接觸濃度為0.1-0. 15M的BOPTA-葡甲胺鹽1:2溶液在注射用水中的溶液。
全文摘要
本發(fā)明一般地涉及一種用于制備螯合化合物的方法，所述方法包括固體基質和螯合劑之間的選擇性相互作用。更詳細地，本發(fā)明能夠以高產(chǎn)率和以可靠的方式制備可用作診斷劑的螯合化合物。
文檔編號C07C229/76GK102712574SQ201080061506
公開日2012年10月3日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權日2009年12月16日
發(fā)明者F·克利韋林, F·梅薩諾 申請人:伯拉考成像股份公司