專利名稱：作為醛固酮合酶抑制劑的芳基-吡啶衍生物的制作方法
作為醛固酮合酶抑制劑的芳基-吡啶衍生物發(fā)明背景鹽皮質(zhì)激素醛固酮由腎上腺產(chǎn)生并且對(duì)腎的遠(yuǎn)端小管和集合管起作用，以增加離子和水在腎中的重吸收。醛固酮導(dǎo)致鈉保留、鉀分泌、水分保持增加和血壓升高。醛固酮牽連心血管疾病例如高血壓和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制。在臨床試驗(yàn)中，用非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯或選擇性MRA依普利酮治療顯著降低了具有心力衰竭或心肌梗塞的已經(jīng)服用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或￠-阻滯劑的患者中的發(fā)病率和死亡率。然而，在接受螺內(nèi)酯的男性患者中觀察到了顯著的副作用例如男子乳腺發(fā)育和陽痿，而在服用另一藥物的患者中觀察到了高鉀血癥。發(fā)明概述本發(fā)明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其用途。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括任一式I-V的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和實(shí)施例化合物。本發(fā)明由此提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中 A是苯基、萘基或苯并呋喃基； R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是齒素、C^6-燒基、C3_7_環(huán)燒基、C^6-燒氧基、S-Ch6-燒基、-S-C6,-芳基、C6I芳基、c6_1(l-芳基-Cu-烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、c6_1(l芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、氰基、NRaRb、硝基、C (O) -C1^6-烷基、C (0) O-Ch6-烷基、C (0) 0_C6_1(I 芳基、C (0)0-雜芳基、C (0) NRaRb、NRaC (0) -C1^6-烷基、NRaC (0) _C6_1(I_ 芳基、NRaC (0)-雜芳基、NRa-雜環(huán)基、羧基、磺?；被酋；蚧酋０被渲型榛?、烷氧基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選被鹵素、Cu-烷基、Cu-烷氧基、羥基、鹵代-Cu-烷基、C6,-芳基、雜芳基、c6_1(l-芳氧基或C3-T環(huán)燒基取代； Ra和Rb每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、(V6-烷基、C3_7_環(huán)烷基、C6_1(i_芳基、雜環(huán)基、雜芳基或連接在同一氮上的Ra和Rb可以與所連接的氮一起形成5-至7-元飽和雜環(huán)基； R2是H、C^6-燒基、Cp6-燒氧基、齒代燒基或齒素； R3和R4獨(dú)立地是H、CV6-烷基或C3_7環(huán)烷基；其中烷基可以任選被C1+烷氧基、鹵素、羥基取代；或R3和R4可以與所連接的原子一起形成4-至7-元雜環(huán)基或3-至7-元環(huán)烷基；且當(dāng)A是萘基時(shí)，R3、R4之一不是H ； R5是H或C^6-烷基；或R5和R3或R5和R4與所連接的原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)基；或R5和R2與所連接的原子一起形成可以任選被氧代取代的5-至7-元環(huán)飽和雜環(huán)基;n 是 0、1、2、3、4 或 5 ； 條件是式I的化合物不是(3-鄰-甲苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-甲氧基-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇、(3-氟-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3-(4-氟苯基)吡啶_4_基)甲醇、(3-氟-5-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-苯基吡啶-基)甲醇、(3-氯-5-(2-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-氟-5-(2-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-(2-氟苯基)批啶-4-基)甲醇、(3-苯基吡啶-4-基)甲醇、(3-氯-5-(4-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇、(3_氯-5-(3-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-氟-5-(3-氟苯基)卩比唳-4-基)甲醇、(3-(3-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇或(3-(3-氟苯基)吡啶-4-基)甲醇；或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的式II的化合物
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，具有式III:
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，具有式IV
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，具有式V
7.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2是H或鹵素；或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5是H;或其藥學(xué)可接受的鹽。
9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4或R4a是甲基；或其藥學(xué)可接受的鹽。
10.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中n是I或2，且R1各自獨(dú)立地是鹵素、C^6-烷基、氰基、-S-Ch6-燒基、C^6-燒氧基、齒代-(V6-燒基、齒代燒氧基、C^6-燒氧基燒氧基、S-燒基、二 -(V6-燒氨基、C^6-燒氨基或雜環(huán)基；或其藥學(xué)可接受:的鹽。
11.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
12.組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種選自HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、利尿藥、ApoA-I模擬物、抗糖尿病齊U、減肥藥、醛固酮受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體阻滯劑或CETP抑制劑的治療活性劑。
13.調(diào)節(jié)個(gè)體醛固酮合酶活性的方法，其中該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.治療個(gè)體醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其中該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述障礙或疾病選自低血鉀癥、高血壓、Conn病、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原蛋白形成增加、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后的重塑、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后的纖維化、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭諸如充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張期心力衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、局部缺血、肥厚型心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性損傷、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減小、心臟損害、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚或冠狀動(dòng)脈纖維蛋白樣壞死。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用作藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療個(gè)體醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療個(gè)體醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在治療個(gè)體特征在于醛固酮合酶活性的障礙或疾病中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述障礙或疾病選自低血鉀癥、高血壓、Conn病、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗塞后、冠心病、膠原蛋白形成增加、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后的重塑、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后的纖維化、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭諸如充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、舒張期心力衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、局部缺血、肥厚型心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性損傷、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減小、心臟損害、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚或冠狀動(dòng)脈纖維蛋白樣壞死。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中變量R1、R2、R3、R4、R5和n如說明書所定義。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的制備方法及其治療用途。本發(fā)明還提供了藥物活性劑的組合和藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D405/04GK102712589SQ201080061510
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者J·巴比隆, M·艾倫, S·沙穆安, 今瀨英智, 胡琦穎 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司