專利名稱：三唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如本文所述和定義的通式(I)的三唑并吡啶化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物中的用途、以及用于制備所述化合物的中間體化合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制Mps-I (單極紡錘體I)激酶(亦稱為酪氨酸-蘇氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps -I是雙特異性的Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢查點(diǎn)(亦稱為紡錘體檢查點(diǎn)、紡錘體組裝檢查點(diǎn))的活化中起著關(guān)鍵作用，由此在有絲分離中確保合適的染色體分離[Abrieu A et al.，Cell，2001，106，83-93]。每個分裂細(xì)胞需確保復(fù)制的染色體相同地分離成兩個子細(xì)胞。在進(jìn)入有絲分裂時，染色體在它們的著絲粒處附著在紡錘體(spindleapparaus)的微管上。有絲分裂檢查點(diǎn)是只要存在未附著的著絲粒就被激活的監(jiān)控機(jī)制,并且避免有絲分離細(xì)胞進(jìn)入后期，并由此完成與未附著的染色體的細(xì)胞分裂[SuijkerbuijkSJ和Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008，1786，24-31;Musacchio A和SalmonED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的著絲粒以正確的雙定向即雙極的形式與有絲分離紡錘體附著，則滿足檢查點(diǎn)，并且該細(xì)胞進(jìn)入后期，并繼續(xù)進(jìn)行有絲分離。有絲分裂檢查點(diǎn)由多種關(guān)鍵蛋白質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，所述關(guān)鍵蛋白質(zhì)包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷的，MAD 1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽的，Bub 1-3)家族的成員、馬達(dá)蛋白質(zhì)CENP-E、Mps-I激酶以及其他組分，這些中的許多在增殖細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)和組織中過度表達(dá)[Yuan B et al. , Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。通過shRNA-沉默、化學(xué)基因?qū)W以及Mps-I激酶的化學(xué)抑制劑已表明了 Mps-I激酶在有絲分裂檢查點(diǎn)的信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用[Jelluma N et al. , PLos ONE, 2008, 3, e2415; JonesMH et al. , Current Biology,2005, 15, 160-65;Dorer RK et al., Current Biology,2005,15，1070-76;Schmidt M et al. , EMBO Reports, 2005，6，866-72]。存在大量異倍體和腫瘤形成與有絲分裂檢查點(diǎn)功能下降但不完全有關(guān)的證據(jù)[Weaver BA 和 Cleveland Dff, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;King Rff, Biochimicaet Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] 相比之下，已認(rèn)識到有絲分裂檢查點(diǎn)的完全抑制造成嚴(yán)重的染色體錯誤分離和引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡[Kops GJ et al. , Nature ReviewsCancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt Mand Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63;Schmidt M和 Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007，10，162-81]。因此，通過有絲分裂檢查點(diǎn)的Mps-I激酶或其他組分的藥理學(xué)抑制而廢除有絲分裂檢查點(diǎn)代表了治療增殖性病癥的新途徑，增殖性病癥包括實(shí)體腫瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴惡性腫瘤或其它與不受控制的細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥。WO 2008/025821A1 (Cellzome (UK) Ltd)涉及三唑衍生物作為激酶抑制劑，特別是ITK或PI3K的抑制劑，其用于治療或預(yù)防免疫性、炎性或過敏性病癥。所述三唑衍生物例如在2位上具有酰胺、脲或脂族胺取代基。
WO 2009/047514A1 (Cancer Research Technology Limited)涉及[I, 2，4]-三唑并-[1，5-a]-吡啶和[1，2，4]-三唑并-[1，5-c]-嘧啶化合物，其抑制AXL受體酪氨酸激酶功能，并涉及治療通過AXL受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病和癥狀，其通過抑制AXL受體酪氨酸激酶功能等進(jìn)行緩解，所述疾病和病癥包括增殖性癥狀如癌癥等。所述化合物例如在所述化合物的5位上具有取代基，并在2位上具有取代基。但是，上述現(xiàn)有技術(shù)沒有描述如本文所描述和定義的，并且如以下所稱為“本發(fā)明的化合物”的本發(fā)明通式(I)的三唑并吡啶化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或它們的混合物、或它們的藥理學(xué)活性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有出人意料且有利的性質(zhì)，并且這構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)。具體地，已出人意料地發(fā)現(xiàn)所述本發(fā)明化合物有效抑制Mps-I激酶，并且由此可用于治療或預(yù)防由不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病，或者伴有不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答是由Mps-I激酶介導(dǎo)的，例如血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。發(fā)明詳沭根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或它們的混合物
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或它們的混合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或它們的混合物，其中 R1表示芳基或雜芳基，其任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、氰基_、硝基_、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-、齒代-C1-C6-燒氧基-、輕基-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-N(H)C(=0)R6, R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)m-、R6-(C1-C6-燒氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)p-0_、R6-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-、R6- (C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-0-、R6-0-、-C (=0) R6> -C (=0) 0-R6、-0C (=0) -R6 > -N ⑶ C (=0)R6、-N (H) C (=0) OR6、-N (R7) C (=0) R6、-N (H) C (=0) NR6R7、-N (R7) C (=0) NR6R7、-NR6R7、-C (=0) N (H)R6、-C (=0) NR6R7、R6-S-、R6-S (=0) -、R6-S (=0) 2_、-N (H) S (=0) R6、-N (R7) S (=0) R6、-S (=0) N (H)R6、-S (=0) NR6R7、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R7) S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2NR6R7、-S (=0) (=NR6)R7、-S (=0) (=NR7) R6、-N=S (=0) (R6) R7 ； R2表示芳基或雜芳基，其任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、氰基_、硝基_、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基_、1 代-C1-C6-燒氧基-、輕基-C1-C6-燒基-、C「C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基 _、R8- (C1-C6-燒基)_、R8-(CH2)n' R8-、R8- (CH2) n (CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-燒氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH) (CH2)p-0_、R8-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)_、R8- (C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-0-、-0-(CH2) n_C(=0) NR8R7、R8-O-> -C (=0)R8、-C (=0) O-R8、-OC (=0) -R8、-N (H) C (=0) R8、-N (R7) C (=0) R8、-N (H) C (=0) NR8R7、-N (R7) C (=0)NR8R7, -NR8R7, -C (=0) N (H) R8, -C (=0) NR8R7、R8-S-, R8-S (=0)-、R8_S(=0)2_、-N (H) S (=0)R8、-N (R7) S (=0) R8、-S (=0) N (H) R8、-S (=0) NR8R7、-N (H) S (=0) 2R8、-N (R7) S (=0) 2R8、-S (=0) 2N (H)R8、-S (=0) 2NR8R7、-S (=0) (=NR8) R7、-S (=0) (=NR7) R8、-N=S (=0) (R8) R7 ； R3表不氧原子、1 原子、輕基_、C「C4_燒基-、1 代-C「C4_燒基-、C1-C4-燒氧基-; R4表不氫原子、齒原子、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-;R5表不氫原子； R6表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、C1-C3-燒基-、R7O-； R7表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基任選地被一個或多個、相同或不同的齒原子取代； R8表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代齒代 _、輕基 _、-NHR7> -N (C1-C3-燒基)-C (=0) R7> -N (C1-C3-燒基)-C (=0) OR7、C1-C3-燒基 _、R7-S (=0) 2_、C1-C3-燒氧基； n、m、p表示相互獨(dú)立地是整數(shù)0、1、2或3 ； q 表示整數(shù)0、1、2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或它們的混合物，其中 R1表示芳基或雜芳基，其任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代齒代_、輕基_、氰基_、硝基_、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-、齒代-C1-C6-燒氧基-、輕基-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-N(H)C(=0)R6, R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)m-、R6-(C1-C6-燒氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)p-0_、R6-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-、R6- (C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-0-、R6-0-、-C (=0) R6> -C (=0) 0-R6、-0C (=0) -R6 > -N ⑶ C (=0)R6、-N (H) C (=0) OR6、-N (R7) C (=0) R6、-N (H) C (=0) NR6R7、-N (R7) C (=0) NR6R7、-NR6R7、-C (=0) N (H)R6、-C (=0) NR6R7、R6-S-、R6-S (=0) -、R6-S (=0) 2_、-N (H) S (=0) R6、-N (R7) S (=0) R6、-S (=0) N (H)R6、-S (=0) NR6R7、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R7) S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2NR6R7、-S (=0) (=NR6)R7、-S (=0) (=NR7) R6、-N=S (=0) (R6) R7 ； R2表示芳基或雜芳基，其任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、氰基_、硝基_、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基_、1 代-C1-C6-燒氧基-、輕基-C1-C6-燒基-、C「C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基 _、R8- (C1-C6-燒基)_、R8-(CH2)n' R8-、R8- (CH2) n (CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-燒氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH) (CH2)p-0_、R8-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)_、R8- (C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-0-、-0-(CH2) n_C(=0) NR8R7、R8-O-> -C (=0)R8、-C (=0) O-R8、-OC (=0) -R8、-N (H) C (=0) R8、-N (R7) C (=0) R8、-N (H) C (=0) NR8R7、-N (R7) C (=0)NR8R7, -NR8R7, -C (=0) N (H) R8, -C (=0) NR8R7、R8-S-, R8-S (=0)-、R8_S(=0)2_、-N (H) S (=0)R8、-N (R7) S (=0) R8、-S (=0) N (H) R8、-S (=0) NR8R7、-N (H) S (=0) 2R8、-N (R7) S (=0) 2R8、-S (=0) 2N (H)R8、-S (=0) 2NR8R7、-S (=0) (=NR8) R7、-S (=0) (=NR7) R8、-N=S (=0) (R8) R7 ； R3> R4> R5表不氫原子； R6表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、C1-C3-燒基-、R7O-；R7表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被一個或多個、相同或不同的齒原子取代； R8表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代齒代 _、輕基 _、-NHR7> -N (C1-C3-燒基)-C (=0) R7> -N (C1-C3-燒基)-C (=0) OR7、C1-C3-燒基 _、R7-S (=0) 2_、C1-C3-燒氧基-；n表示整數(shù)0或I ;m表示整數(shù)0、1或2 ; P表示整數(shù)I或2 ; q表示整數(shù)0、1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或它們的混合物，其中 R1表示苯基、吡啶基或吲哚基，其任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、氰基_、硝基_、C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-、齒代-C1-C6-燒氧基-、輕基-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒氧基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q-N(H)C(=0)R6, R6-(C1-C6-烷基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)m-、R6-(C1-C6-燒氧基)-、R6-(CH2)n(CHOH) (CH2)p-0_、R6-(C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-、R6- (C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基)-0-、R6-0-、-C (=0) R6> -C (=0) 0-R6、-0C (=0) -R6 > -N ⑶ C (=0)R6、-N (H) C (=0) OR6、-N (R7) C (=0) R6、-N (H) C (=0) NR6R7、-N (R7) C (=0) NR6R7、-NR6R7、-C (=0) N (H)R6、-C (=0) NR6R7、R6-S-、R6-S (=0) -、R6-S (=0) 2_、-N (H) S (=0) R6、-N (R7) S (=0) R6、-S (=0) N (H)R6、-S (=0) NR6R7、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R7) S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2NR6R7、-S (=0) (=NR6)R7、-S (=0) (=NR7) R6、-N=S (=0) (R6) R7 ； R2表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、氰基、硝基、C1-C6-燒基-、1 代-C1-C6-燒基-、C1-C6-燒氧基-、1 代-C1-C6-燒氧基-、R8- (CH2) n-、R8-、-0- (CH2) n-c (=0) NR8R7、-C (=0) N (H) R8、-C (=0) NR8R7、R8-S-、R8-S (=0)-、R8-S (=0) 2_、-N (H) S (=0) R8、-N (R7) S (=0) R8、-S (=0) N (H) R8、-S (=0) NR8R7' -S (=0) 2N (H)R8、-S (=0) 2NR8R7 ;R3、R4、R5 表示氫原子； R6表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代 齒代_、輕基_、C1-C3-燒基-、R7O-； R7表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被一個或多個、相同或不同的齒原子取代； R8表不氫原子或C1-C6-燒基其中C1-C6-燒基-任選地被選自以下的取代基一次或多次地、相同或不同地取代齒代 _、輕基 _、-NHR7> -N (C1-C3-燒基)-C (=0) R7> -N (C1-C3-燒基)-C (=0) OR7、C1-C3-燒基 _、R7-S (=0) 2_、C1-C3-燒氧基；n表示整數(shù)0或I ;q表示整數(shù)0、1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其選自以下組中 4-{[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]氨基}-3-甲氧基苯甲腈、 4-{2-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基}-2，6-二甲基苯酹、 4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基}-2，6-二甲基苯酚、 · 2，6- 二甲基-4-[2-(嘧啶-5-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯酚、 4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-2，6-二甲基苯酹、 4-{2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-2，6-二甲基苯酚、 2-{[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]氨基}苯甲月青、 · 2，6-二甲基-4-[2-(卩比啶-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]苯酚、·2，6-二甲基-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基)苯酚、 ·2，6-二甲基-4-(2-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基)苯酚、 4-{[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]氨基}苯甲月青、 4-{2-[(2-乙氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基}-2，6-二甲基苯酚、 3-{[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]氨基}-4-甲氧基苯甲腈、 4-{2-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-2，6-二甲基苯酚、 4-{[6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺、 N，N-二乙基-4-[6-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶_2_基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺、 N-(3-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 N-(3-{2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 N-{3-[2-(卩比啶-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺、 N-[3-(2-{[4-(甲基磺?；?苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基)苯基]乙酰胺、 N-[3-(2-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基)苯基]乙酰胺、 N-[3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基)苯基]乙酰胺、 N-(3-{2-[(4-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、N-[3-(2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基)苯基]乙酰胺、 N-(3-{2-[(2-乙氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、 N-(3-{2-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 N-(3-{2-[(4-氰基2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 2-({6-[3-(羥基甲基)苯基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基}氨基)苯甲腈、 2-{[6-(3-甲基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 N-(2-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、 N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯基)甲磺酰胺、 2-{[6-(111-吲哚-6-基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酰胺、 2-{[6-(4-羥基-2-甲基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯甲酰胺、 2-{[6-(3-氟苯基)[1，2, 4] 二唑并[1，5-a]批唳~2~基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 2-({6-[4-(羥基甲基)苯基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基}氨基)苯甲腈、 2-{[6-(吡啶-3-基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(2-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(3-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(4-羥基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(4-氰基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 2-{[6-(111-吲哚-5-基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯甲基)乙酰胺、N-(3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯甲基)乙酰胺、 (4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)氨基甲酸叔丁酯、 2-{[6-(4-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基]氨基}苯甲腈、 N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)乙酰胺、(4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)氨基甲酸叔丁酯、 6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_胺、 N-(4-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺、 [4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯、 6-(4-氨基苯基)-N-[2-(三氟甲基)苯基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_胺、 2-氯-N-[4-(2-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基} [1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基)苯基]乙酰胺、 [4-(2-氨基[I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯、 2-{[6-(4-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[I,5-a]批啶_2_基]氨基}_4_甲基苯甲腈、 (3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)氨基甲酸叔丁酯、 6-(3-氨基苯基)-N-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_2_胺、 N-(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[I, 5-a]批啶_6_基}苯基)甲磺酰胺、 I-(3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯基)_3_丙-2-基服、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯甲酸乙酯、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酸、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-乙基苯甲酰胺、3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(丙-2-基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯甲酸叔丁酯、 3-{2-[(2-甲氧基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酸、 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2,4] 二唑并[1，5-a]卩比唳_6_基}-N_(2, 2, 2-二氟乙基)苯甲酰胺、 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺、 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}苯甲酸叔丁酯、 4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酸、 N-叔丁基-4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酰胺、 N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-乙基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]卩比唳-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基}[I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、N- (2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4- [ (6- {4- [ (2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基-4-[￠-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、2-氟_4-[2-({4-[ (I-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲?；鵠-2-甲氧基苯基}氨基)[1.2.4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺、 N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基}[I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-3_甲氧基-N-甲基-4-[出-{4-[(2，2，2_三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 {2-[{3-甲氧基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲?；鶀(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、 N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基-4-[￠-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基-4-[￠-{4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 4-[2- ({4- [ (I-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺、 N- (2-羥基-2-甲基丙基)-3-甲氧基-4- [ (6- {4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基甲酰基]苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、2-氯-4-[2-({4-[ (I-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲?；鵠-2-甲氧基苯基}氨基)[1.2.4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺、4-[(6-{4-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-2-基)氨基]-N，N- 二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-{4-[(2，2，2_三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基}[I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-叔丁基-3_乙氧基_4_[ (6- {4-[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基甲酸基]苯基} [1，2，4] 二唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、3-乙氧基-N-乙基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]卩比唳-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-4-[￠-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-乙氧基-N- (2-羥基-2-甲基丙基)-4- [ (6- {4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、3-乙氧基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4- [ (6- {4- [ (2-甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-叔丁基-3-(2，2, 2-二氟乙氧基)-4-[ (6-{4-[ (2，2, 2-二氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-(2-輕基乙基)-3-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)-4-[ (6-{4-[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N，N- 二乙基-3-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)-4-[ (6-{4-[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 4-{2-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡唳_6_基)■-N-(2，2，2-二氟乙基)苯甲酰胺、 4-(2- {[2- (2，2，2- 二氟乙氧基)卩比卩定-3-基]氨基} [1，2，4] 二唑并[I, 5-a]批唳_6_基)-N-(2，2，2-二氟乙基)苯甲酰胺、 隊^二乙基-4-[(6-{4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比唳-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳 _6_ 基}-N-[(2R)_3, 3- 二甲基丁 -2-基]苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _6_基} _N_[ (2R)-1，I, I-三氟丙-2-基]苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基}_N_(2, 2- 二氟丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶 _6_ 基}-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2，4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基} -N- (2, 2, 2- 二氟乙基)苯甲酰胺、 N-叔丁基-3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基} _N_[ (2R)-3-甲基丁-2-基]苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基}-N-(3，3, 3-二氟丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-異丁基苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基}-N_(2, 2- 二氟乙基)苯甲酰胺、3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基} _N_[ (2S)-3-甲基丁 -2-基]苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-丙基苯甲酰胺、3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2，4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基} -N-(2-氟乙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(3，3-二甲基丁基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(2，2-二甲基丙基)-5_氟苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基} -N- [ (2S) -3, 3- 二甲基丁 -2-基]苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(2，2-二甲基丙基)-2_氟苯甲酰胺、 3_{2_[ (2-氰基苯基)氨基][I, 2, 4] 二唑并[I, 5-a]卩比唳-6-基}-5-氟-N-(2，2, 2-二氟乙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基_2_甲基丙基)苯甲酰胺、 3_{2_[ (2-氰基苯基)氨基][I, 2, 4] 二唑并[I, 5-a]卩比唳-6-基}-2-氟-N-(2，2, 2-二氟乙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡唳_6_基}_2_氟-N-(2，2, 3, 3, 3-五氟丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2_ 氰基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _6_ 基} _N_[ (2S)-1，I, I-三氟丙-2-基]苯甲酰胺、 N-叔丁基_3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基} ~2~氟苯甲酰胺、3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基}_N_(2, 2- 二氟丙基)-2-氟苯甲酰胺、 3_{2_[ (2-氰基苯基)氨基][I, 2, 4] 二唑并[I, 5-a]卩比唳-6-基}-2-氟-N-(3，3, 3-二氟丙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺、 3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2, 4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基}-N_(2, 2- 二氟乙基)-2_氟苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基} _N_[ (2S)-2-羥基丙基]苯甲酰胺、3-{2-[ (2-氰基苯基)氨基][1，2，4] 二唑并[1，5-a]卩比唳-6-基} ~2~氟-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺、 5-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-2-氟苯甲酸、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-5-氟苯甲酸、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}-5-氟苯甲酸乙酯、 4-[(6-{3-[(2，2_二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、 N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺?；?乙基]苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺、 3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4- [ (6- {3- [ (2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-乙基-3-甲氧基-4-[(6-{3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]卩比唳-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-叔丁基-4-[(6-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺、 N-乙基-3-甲氧基_4_[ (6_{3_[ (2，2, 3, 3, 3-五氟丙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡唳~2~基)氨基]-3_甲氧基-N-(2，2, 2- 二氟乙基)苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-[2-(甲基磺?；?乙基]苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-[2-(甲基磺?；?乙基]-4-[(6-{3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、4-[(6-{3-[(2，2_二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺、 3-乙氧基-N-乙基-4-[(6-{3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]卩比唳-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-叔丁基-4-[(6-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比唳-2-基)氨基]-3_乙氧基苯甲酰胺、 N-叔丁基-3-乙氧基-4-[ (6-{3-[ (2，2, 2-二氟乙基)氨基甲酰基]苯基} [1，2, 4] 二唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_二甲基丙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡唳~2~基)氨基]-N_(2-輕基乙基)-3-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(l-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺、 N-(2-輕基乙基)-3-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)-4-[ (6-{3-[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 N-(I-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(2, 2，2-三氟乙氧基)_4_[ (6-{3_[ (2，2，2-三氟乙基)氨基甲?；鵠苯基} [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 4-[(6-{3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基甲酰基]苯基}[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡唳~2~基)氨基]-N_(2-輕基-2-甲基丙基)-3-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯甲酰胺、 N- (2-輕基-2-甲基丙基)-3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)_4_[ (6- {3_[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基甲?；鵠苯基}[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺、 3-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯磺酰胺、 3-{2-[(2-氰基3-氟苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-N-甲基苯磺酰胺、 N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡啶_6_基}苯基)_3，3，3-三氟丙酰胺、 N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)_3，3-二甲基丁酰胺、 N-(4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基}苯基)_4，4-二甲基戊酰胺和 N-叔丁基-3-甲氧基-4-[(6-{4-[(3，3，3-三氟丙?；?氨基]苯基} [1，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比唳-2-基)氨基]苯甲酰胺。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物的方法，其中使通式(5)的中間體化合物與通式(5a)的芳基鹵化物反應(yīng)，
7.制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物的方法，其中使通式(7)的中間體化合物與通式(7a)的化合物反應(yīng)，
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病。
9.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物，和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
10.藥物組合，其包含 -根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的一種或多種通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物；以及 -一種或多種選自以下的藥劑紫杉烷，例如多西他賽、帕利他西或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龍或沙戈匹?。幻淄休祯?；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司汀；長春堿；長春新堿；多柔比星；阿霉素；伊達(dá)比星；柔紅霉素；博來霉素；依托泊苷；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺；丙卡巴肼；美法侖；5_氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達(dá)拉濱；阿糖胞苷;Ara-C ；2-氯-2'-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉬衍生物，例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔單抗。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物在治療或預(yù)防疾病中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病，特別地其中所述不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答是由Mps-I介導(dǎo)的，更特別地其中所述由不受控制的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。
14.通式(5)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物
15.通式(7)的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求14的通式(5)的化合物在制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的通式(7)的化合物在制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的通式(I)的化合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的三唑并吡啶衍生物化合物、制備所述化合物的方法，包含所述化合物的藥物組合物和組合以及所述化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物中的用途、用于制備所述化合物中的中間體。其中，R1、R2、R3、R4和R5如說明書和權(quán)利要求中所定義。
文檔編號C07D471/04GK102753547SQ201080061523
公開日2012年10月24日 申請日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者A·M·溫內(nèi)爾, B·巴德爾, C·韋格沙伊德-格拉赫, D·科澤蒙德, G·西邁斯特, H·斯基洛克, M·科皮茨, P·利瑙, S·佩克特, T·馬夸特, U·伯默, V·舒爾策 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司